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上海交大在抗癌药物发酵与代谢工程研究方面获新进展

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2017-09-27 来源:上海交通大学生命科学技术学院
责任编辑:食品科学
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近日,生物工程领域国际知名期刊《Biotechnology & Bioengineering》以《Combination of traditional mutation and metabolic engineering to enhance ansamitocin P-3 production inActinosynnema pretiosum》为题在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室钟建江教授团队的最新研究成果。

安丝菌素P-3(AP-3)是由珍贵橙色束丝放线菌(Actinosynnema pretiosum)产生的美登素类抗生素,具有高效的抗肿瘤和抗菌活性。其抗体偶联药物曲妥珠单抗自2013年以来已在美国、加拿大、欧盟、日本等多个国家上市用于治疗乳腺癌,市场前景非常好。但是,迄今为止缺乏对AP-3生产菌的生理代谢方面的深入研究,遗传改造取得的进展有限,在国际上AP-3的发酵水平也较低,难以满足高效生产的商业化需求。

钟建江教授团队十年前开始与邓子新院士、白林泉教授等合作,一直致力于AP-3的代谢与发酵工程研究。前期研究发现了异丁醇、镁离子等环境因子调节可提高AP-3的发酵产量,并从关键基因转录和蛋白组学层面挖掘了异丁醇的作用机制(Bioresour Technol 2011, 102:1863-1868;Bioprocess Biosyst Eng 2017, 40:1133–1139);同时发现了镁离子通过促进丙二酰CoA和甲基丙二酰CoA这两个延伸辅酶A前体的合成从而使AP-3产量在原有基础上进一步提高(Bioresour Technol 2011, 10: 10147-10150)。

该研究结合传统诱变方法和代谢工程改造提高抗癌药物安丝菌素P-3发酵产量,由博士研究生杜志强、硕士研究生张源为共同第一作者,参与完成者包括团队年轻教师钱志刚、肖晗等。课题组首先从观察到安莎类物质在254nm存在特征吸收峰为基础,设计了高通量筛选方法,从近500株突变株中筛选到一株AP-3高产突变株;紧接着针对该突变株,运用代谢工程手段对AP-3生物合成途径起始单位3-氨基-5-羟基-苯甲酸(AHBA)途径以及甲氧基丙二酰ACP途径进行理性的遗传改造,有效增强了这两个前体途径的供应,最终使AP-3产量达到600 mg/L左右,比至今国内外报道的最高产素水平(美国专利)还要高50%。该研究进一步从基因转录水平和中间代谢物胞内浓度等揭示了产量提升的理论基础,也获得了一些今后可望提高AP-3产量的信息。研究成果将直接有助于降低AP-3的生产成本、促进其商业应用。

该研究得到了国家自然科学基金(31370083)和上海市科学技术委员会上海市优秀学术带头人计划(14XD1402600)的大力支持。

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