Introduction
炎症性肠病（IBD）是一种反复发作的炎症性疾病，其主要特征是不可控制的肠道黏膜炎症。尽管IBD的确切发病机制迄今尚未明确阐明，但一般认为它受许多改变肠道平衡因素的影响，包括遗传因素、免疫反应和肠道微生物群失衡。IBD的两种主要形式是克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。它们在致病部位和严重程度上有所不同。UC一般只影响直肠和乙状结肠，涉及结肠黏膜固有层，一般形成连续的炎症斑块。CD是由于肠道上皮细胞对微生物抗原的异常免疫反应导致的，它可以损害整个肠壁并形成溃疡。
传统的IBD疗法包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇（CS）、Janus激酶抑制剂、抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF-α）、抗体和手术。然而，它们的疗效是有限的，而且对免疫系统有害。例如，5-ASA治疗可能导致疾病的矛盾性恶化、头痛和胰腺炎。CS治疗的副作用包括骨质疏松症/骨质疏松症和线性生长障碍。治疗IBD的抗TNF-α疗法可诱发抗药性抗体的形成。
白藜芦醇及其衍生物具有抗氧化、抗肿瘤和抗炎的功能，有广泛的证据表明白藜芦醇可以通过减少黏膜炎症来改善IBD。例如，接受白藜芦醇治疗的IBD患者，其促炎症因子如TNF-α、核因子κB（NF-κB）p65的水平下降，超氧化物歧化酶的表达增加。然而，白藜芦醇的抗炎机制仍不清楚，需要进一步研究。南昌大学的Ming Li、Hui Lu*等在本综述中首先总结了白藜芦醇的吸收和代谢。然后回顾了白藜芦醇及其衍生物通过改善受损的肠道屏障、肠道微生物群失衡和各种炎症信号通路来缓解IBD的机制。白藜芦醇（3,4′,5-trihydroxystilbene），也被称为茚三酮，是一种具有生物活性的天然多酚。它主要来自花生、葡萄和虎杖提取物。它的生物利用度差，在肠道和肝脏的代谢率高，导致血浆浓度低。如图1所示，当白藜芦醇进入小肠时，白藜芦醇通过被动运输或载体介导的运输以糖苷的形式通过肠细胞顶膜。然后在细胞质糖苷酶（CBG）的催化下变成白藜芦醇的琼脂糖形式（RSV）。此外，肠道微生物群还可以产生β-糖苷酶（BG），将白藜芦醇裂解为腔内的RSV。然后，RSV可以通过被动扩散穿过顶膜，在上皮结直肠腺癌细胞（Caco-2）中被吸收。进入肠道细胞后，两个主要代谢白藜芦醇的途径是葡萄糖醛酸化和硫酸化。 
图1 白藜芦醇在人体内的代谢
肠道屏障的功能完整性是由肠道黏液和紧密连接（TJs）维持的。肠道屏障完整性的破坏会刺激肠道黏膜炎症，增加病原体的转移，这是IBD的主要病理表现。肠道黏液含有复杂而广泛的O型寡糖修饰的黏蛋白。黏蛋白的产生和加工缺陷可导致结肠细菌与上皮屏障的直接接触。例如，UC患者表现为小球细胞明显减少，黏蛋白2（MUC2）的合成和分泌减少。研究表明，氧白藜芦醇可以刺激小球细胞中黏蛋白的合成，并增加MUC2的mRNA和蛋白水平。TJ蛋白与黏膜屏障的完整性明显相关。TJ蛋白的减少会导致腔内抗原通过上皮屏障渗漏。白藜芦醇能下调claudin-2的表达，提高热休克蛋白、MUC2和TJ基因的mRNA水平，改善肠道屏障的完整性，逆转促炎症细胞因子的表达。据报道，白藜芦醇不仅能增加闭锁小带1（ZO-1）的表达和occludin的磷酸化，而且能以剂量依赖的方式降低Caco-2细胞中过氧化物引起的氧化损伤和丙二醛水平。肠道上皮屏障的缺陷足以引起慢性炎症的发展。白藜芦醇通过多种信号传导途径调节免疫细胞的功能，减少促炎症因子的产生，改善IBD。图2表示白藜芦醇参与各种信号通路，发挥免疫调节作用。
图2 白藜芦醇调节IBD的潜在相关信号通路
TLRs是广泛存在于巨噬细胞和中性粒细胞中的一类受体。有两种类型的TLR信号传导途径：骨髓分化蛋白88（MyD88）依赖性和β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）。MyD88信号转导通常与NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路有关。TLR4通过适配体MyD88激活IL-1R相关激酶（IRAK），随后激活TNF受体相关因子6（TRAF-6），依次激活NF-κB和MAPK信号通路，调节信号传导。研究表明，白藜芦醇降低了LPS受体TLR-4的表达，抑制了NF-κB抑制剂（IκB）的降解和NF-κB的激活，从而调节诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6的表达。据报道，白藜芦醇通过下调MyD88和TNF受体相关因子6（TRAF6）的mRNA水平，抑制TLR4信号通路，降低TLR4蛋白，进一步抑制NF-κB和MAPK的信号级联，可减少促炎症介质，增加抗炎症因子。花生四烯酸在磷脂酶A2（PLA2）的裂解下从磷脂膜上释放出来。然后各种酶如COX和脂氧合酶（LOX）可以将其代谢为前列腺素（PGs）、凝血酶A2（TXA2）、氢过氧化二烯酸（HpETE）、白三烯（LTs）等。这些衍生物是参与炎症过程的脂质介质。白藜芦醇调节免疫反应的机制之一是直接抑制这些促炎症酶。研究报道，白藜芦醇通过抑制花生四烯酸途径，降低了IL-1β、花生四烯酸、氧化谷胱甘肽/还原谷胱甘肽（GSSG/GSH）的水平。白藜芦醇还通过减少前列腺素D2（PGD2）的产生和COX-2的过度表达在急性结肠炎中发挥保护作用。分化抗原群14（CD14），补体受体3（CR3）介导的信号转导途径CD14是一种55 kDa的糖基磷脂酰肌醇链蛋白，存在于吞噬型白细胞表面，是巨噬细胞分化的标志。CR3是一个由两种跨膜蛋白（CD11b/CD18）组成的二聚体整联蛋白。LPS结合蛋白可以将LPS转移到CD14，然后通过辅助因子激活细胞。LPS刺激人类中性粒细胞引起CR3和CD14的联合，然后激活PLC介导的MAPK或NF-κB信号通路来调节炎症因子的表达。据报道，白藜芦醇可通过抑制NF-κB、磷酸肌肽-3-激酶（PI3K）/Akt途径下调HDAC和COX的水平，导致SCFA的表达增加，改善DSS引起的结肠炎。白藜芦醇抑制CD14、MMP-2和MMP-9的表达，并上调内吞作用，从而抑制NF-κB信号通路，降低促炎因子的水平。Dectin-1是TLR家族之外的第一个模式识别受体，已被发现能诱导其细胞内的信号传导。Dectin-1通过与其配体结合调节细胞内信号转导，并为脾脏酪氨酸激酶（Syk）提供一个对接点，对NF-κB信号通路做出反应。Dectin-1也可以通过丝氨酸-苏氨酸激酶RAF-1导致一个Syk独立的途径，已被证明在NF-κB水平上与Syk途径整合。据报道，白藜芦醇抑制了Dectin-1的mRNAs的上调，以减轻NF-κB信号通路，可发挥抗炎作用。白藜芦醇可以在肠道微生物群的作用下代谢成微生物代谢物，其生物活性比白藜芦醇高。一系列的细胞和动物实验表明，白藜芦醇及其衍生物可以普遍增加肠道微生物群的多样性，减少细菌的转移。它可以促进有益细菌的生长，如梭状芽胞杆菌和双歧杆菌。此外，白藜芦醇及其衍生物可以调节各种信号通路（如NF-κB），以减少促炎因子和中等粒细胞的浸润。白藜芦醇、肠道微生物群和炎症信号通路之间的相互作用可以促进IBD的缓解。
白藜芦醇及其代谢物是IBD的潜在治疗剂。然而，由于其在肝脏中的快速吸收和广泛的代谢，其口服利用度较低，稳定性也受到限制，这削弱了其对IBD的治疗效果。因此，未来对白藜芦醇的研究应着重于以下课题：1）提高白藜芦醇及其代谢物的生物活性和生物利用度，并通过机理研究确定白藜芦醇及其代谢物之间的协同和拮抗作用。2）尽管已经发现有几个菌株在白藜芦醇的转化过程中具有生物活性，但应鼓励更多的机理研究，以检测能够代谢白藜芦醇的肠道微生物群和能够催化白藜芦醇生物转化的酶；3）白藜芦醇、肠道微生物群和肠道微生物群代谢物（如SCFA）的整合是必要的，以帮助系统地了解白藜芦醇的作用机制。
Resveratrol and its derivates improve inflammatory bowel disease by targeting gut microbiota and inflammatory signaling pathways
Ming Li, Ping Li, Rongxue Tang, Hui Lu*
State Key Laboratory of Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China
*Corresponding author.
E-mail address: 402313318059@email.ncu.edu.cn
Abstract
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory lesion of the intestine, mainly manifested by infiltration of intestinal inflammatory cells and imbalance of gut microbiota. Conventional treatments for IBD include antibiotics, immunosuppressive agents, 5-aminosalicylic acid, steroids and surgery, which have high toxic side effects. Resveratrol is a natural polyphenol, and its various derivatives have anti-oxidation and anti-inflammatory properties. In this paper, we comprehensively review the mechanism of resveratrol and its derivates to alleviate IBD by improving intestinal barrier, regulating the unbalanced gut microbiota, and targeting various inflammatory signaling pathways.
LI M, LI P, TANG R X, et al. Resveratrol and its derivates improve inflammatory bowel disease by targeting gut microbiota and inflammatory signaling pathways[J]. Food Science and Human Wellness, 2022, 11(1): 22-31. DOI:10.1016/j.fshw.2021.07.003.
