Introduction

代谢综合征（MS）被定义为中央（腹部）肥胖与以下至少两个因素的关联：甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低、高血压和空腹血糖升高。MS发病率迅速增加，使个人易患糖尿病、心血管和肝脏疾病，这引起了许多国家的高度重视。茶叶是全世界最广泛消费的饮料之一。根据制造工艺，茶叶可分为未发酵（绿茶）、半发酵（乌龙茶）、发酵（红茶）和后发酵（黑茶），它们都是从山茶树的干叶中获取的。未发酵茶中最主要的茶多酚（TPs）是儿茶素，而在发酵茶中，儿茶素被氧化成二聚体，称为茶黄素（TFs），聚合物被称为茶红素。无数的细胞实验、动物和人类干预研究记录了TPs对减少炎症、降低血脂和增加MS的胰岛素敏感性或葡萄糖耐受性的有益影响。然而，其基本机制仍不清楚，限制了TPs在预防或治疗MS中的应用。

人类胃肠道是编码超过300万个基因的数万亿微生物的栖息地。这种与宿主的代谢、免疫和神经元发育紧密相关的微生物群在维持身体健康方面发挥着重要作用。特别是，肠道微生物群失调与肥胖症和MS的发展之间存在着密切的联系。其主要机制是：1）肠道屏障的破坏导致炎症和胰岛素抵抗；2）与肠道激素失调有关的能量稳态（和食欲）机制失调；以及3）通过微生物发酵获得饮食能量。

肠道微生物群的群体特征与饮食密切相关。微生物群可以通过饮食干预来重塑，然后潜在地影响人类健康。此外，肠道微生物对饮食成分的代谢也会导致产生对宿主代谢平衡和免疫力有益或有害的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）或支链氨基酸（BCAAs）。因此，饮食在协调饮食-微生物-健康串联中的作用使其成为治疗各种疾病的有效管理目标。特别是，在饮食中加入TPs可以与肠道微生物群相互作用。一方面，TPs可以调节肠道微生物群的组成和功能。另一方面，肠道微生物群会降解TPs，以增加其生物利用率并改变其活性。复杂的代谢物和其作用的整合使得很难辨别一个精确的机制。因此，南开大学的Hui Ma、Shuo Wang*，澳大利亚昆士兰大学的Eugeni Roura*等在本综述主要集中于这些代谢物和特定的肠道细菌，以及它们在TPs干预期间对MS的影响。此外，从肠道器官/组织轴的角度讨论了TPs如何通过肠道微生物群影响MS。最后，还将提供未来的研究方向。

膳食TPs通过肠道微生物群对MS的影响

TPs通过肠道微生物群以多元素和多靶点的方式改善MS。除了引发肠道微生物群的变化外，饮食中的TPs似乎也会改变代谢物，而代谢物是宿主和肠道微生物群之间的关键沟通者。这些代谢物，如SCFAs、BAs和氨基酸（AAs）以及肠道微生物群的改变，有能力影响能量代谢和MS的发展（图1）。此外，TPs衍生的微生物代谢物也可能对MS有效。

图1 TPs和肠道微生物群之间的相互作用以多元素和多靶点的方式改善MS

TPs干预期间的多功能元素

重塑肠道微生物群

MS的肠道微生物群的特征包括细菌多样性较低，厚壁菌门与拟杆菌门（F/B）的比率明显增加，以及较低分类水平的具体变化，如变形菌门的扩增和阿克曼氏菌的丰度降低。这种肠道微生物群失调可以通过TPs干预得到不同程度的逆转。对绿茶、乌龙茶和红茶对肥胖小鼠的调节作用研究显示，茶饮增加了肠道微生物群的多样性和数量组成。然而，增加的F/B比率没有得到恢复。相反，在另一项研究中，饮食中的绿茶和红茶多酚减少了F/B比率。此外，食用后发酵的茯砖茶（FBT）可显著降低HF饲养小鼠的F/B比率。这些明显矛盾的结果可能是由于实验设计的不同，包括茶的类型和给药方式的不同。

特定细菌

茶水中的提取物被总结为具有降低革兰氏阴性和硫酸盐还原性的脱硫弧菌科相对丰度的作用，具有产生脂多糖（LPS）和诱发炎症的作用。研究发现Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii是介导普洱茶治疗的关键肠道细菌，导致MS的改善。此外，A. muciniphila和F. prausnitzii对MS的影响被证实是通过喂食HFD小鼠来进行的。A. muciniphila已被确定为一种专门的黏液降解细菌，具有很强的固定结肠细胞的能力。A. muciniphila的黏蛋白降解可以通过刺激黏液产生和增厚黏液层来加强肠道屏障。更重要的是，一些研究表明，A. muciniphila的施用降低了肠道通透性，改善了肥胖症和糖尿病的代谢参数。F. prausnitzii是一种产生丁酸盐的细菌，促进了肠道免疫系统的调节，并被报道可以减少高脂肪喂养小鼠的脂肪组织炎症。最近，响应TPs处理的关键细菌系统型被聚类为11个共同丰度组（CAGs），并发现这些CAGs之一与血糖的降低有关。因此，总的来说，似乎有证据证实膳食TPs有关的有益细菌的促进和有害细菌的抑制。

TPs干预期间的潜在目标

肠道屏障

MS中的低度炎症被称为“代谢炎症”，可促进疾病的进展。一些营养物质，特别是过量的膳食脂质，成为代谢性炎症的致病因素。脂肪组织和肝脏曾被认为是炎症介质的主要来源。最近，胃肠道被证明是肠道屏障被破坏后相关炎症过程的起源，肠道屏障包括物理（紧密连接）、免疫（肠道先天性和适应性免疫系统）和微生物屏障。TPs可以通过维持肠道屏障来改善MS。研究表明，TPs可以恢复紧密连接蛋白的表达水平，包括occludin和ZO-1，以维持肠道物理屏障，缓解HFD喂养小鼠的内毒素血症。食用绿茶多酚（GTP）可以加强HFD犬类的肠道免疫力。一项双盲、随机、安慰剂对照的交叉试验，评估了绿茶提取物（GTE）对MS和健康成年人的肠道屏障功能的潜在益处。这项突破性的临床试验表明，GTE通过改善肠道屏障功能来缓解MS患者的代谢性炎症，有助于建立基于证据的GTE补充剂的饮食建议。值得注意的是，不同的肠道屏障成分可以单独发挥作用，也可以相互合作以实现肠道健康。肠道屏障的维持可能不是单一的，而是TPs对机械屏障、免疫屏障和微生物屏障全面调节的结果。

肠脑轴

肠道通过迷走神经递质、免疫系统、内分泌系统和微生物代谢物直接或间接地与大脑沟通，形成肠脑轴，对宿主的代谢和食欲的中枢调节产生影响。研究发现，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对高脂肪和高果糖饮食在大脑中引发的认知障碍具有保护作用。然而，关于TPs是否能穿过血脑屏障的结果并不一致。基于TPs对肠道微生物群的调节作用，未来可能会研究TPs影响的微生物代谢物对肠脑轴的影响，以及它们对MS的影响，从而为潜在的代谢调节机制提供新的启示。受环境因素影响的昼夜节律，如光照、进食时间、食物种类、运动和温度，是宿主为与环境同步而建立的，操纵着对人类生理平衡和健康至关重要的基因表达。昼夜节律紊乱被认为会导致各种慢性疾病，如肥胖、糖尿病和神经退行性疾病。最近的研究发现，肠道微生物群在组成和功能上也有自己的昼夜节律性。特别是，宿主的昼夜节律和肠道微生物群的昼夜节律可以相互影响。据报道，TPs通过与核心昼夜钟基因Bmal1相关的机制来缓解代谢紊乱。最近的一项研究发现，乌龙茶能显著恢复小鼠肠道微生物群的昼夜振荡和持续黑暗处理引起的昼夜时钟基因的转录。需要更多的调查来阐明TPs和肠道微生物群之间的相互作用在宿主昼夜节律中的作用，以及从肠脑轴的角度其对MS的整体贡献。

Conclusion and Future Perspectives

多酚是天然产品，已成为代谢紊乱的一种有前途的替代疗法。与一些具有不良副作用和不良效果的现有药物相比，植物提取的多酚类物质的一个优点是它们更温和、更友好。其中，TPs被广泛认为具有代谢调节作用，这已被动物实验和人类干预研究所证明。然而，为了更好地理解和利用茶叶的有益作用，需要进一步探索其基本机制。例如，“AMPK假说”认为，不同器官中AMPK的激活是先前研究提出的TPs影响能量代谢和缓解MS的可能机制，需要进一步评估。调节肝脏和脂肪中昼夜钟基因的节律性表达是最近报道的TPs改善MS的一个新机制。然而，TPs的生物利用率很低，而且大部分停留在有大量肠道微生物群的大肠中。因此，可以假设，与新陈代谢有关的内部器官和组织，包括肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胰腺的功能改善，可能依赖于TPs对肠道微生物群的调节。TPs和肠道微生物群之间的相互作用显示，TPs可能以多元素和多靶点的方式改善MS。

一些重要的问题需要在未来的研究中加以模拟。未来的研究可以朝着3个研究方向发展。首先，应证明肠道微生物群的改变与TPs带来的有益作用之间的因果关系。肠道微生物群的组成和功能变化可能是TPs改善代谢性疾病的结果，而不是原因。无菌、抗生素治疗的小鼠或粪便微生物群移植技术可以用来解决这个问题。其次，包括元基因组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学在内的多组学可以用来识别与潜在机制有关的潜在因素，包括从关键菌株、关键代谢物到目标基因/蛋白质。此外，这些重要元素的明确影响应得到验证。最后，肠道微生物群在TPs对的有益作用应在人体干预研究中得到证实，促进一些研究结果转化为临床试验。

Tea polyphenol – gut microbiota interactions: hints on improving the metabolic syndrome in a multi-element and multi-target manner

Hui Maa, Yaozhong Hua, Bowei Zhanga, Zeping Shaob, Eugeni Rourab,*, Shuo Wanga,*

a Tianjin Key Laboratory of Food Science and Health, School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300071, China

b Centre for Nutrition and Food Sciences, Queensland Alliance for Agriculture and Food Innovation, The University of Queensland, Brisbane, QLD 4072, Australia

*Corresponding authors.

E-mail address: wangshuo@nankai.edu.cn

e.roura@uq.edu.au

Abstract

The metabolic syndrome (MS) has become one of the main problems in public health. Tea polyphenols (TPs), the main bioactive components of tea, has been claimed to have the potential to regulate metabolism and effectively prevent or mitigate the MS. However, many studies into the effects of TPs on MS have provided conflicting findings and the underlying mechanism has been elusive. The predominant TPs in unfermentedand and fermented tea are catechins and oxidized polyphenols (theaflavins and thearubigins), both of which have low bioavailability and reach the colon where most gut microbes inhabit. Gut microbiota has been demonstrated to be tightly associated with host metabolism. The interactions between TPs and gut microbiota will lead to the alterations of gut microbiota composition and the production of metabolites including short chain fatty acids, bile acids, amino acids and TPs derived metabolites, accordingly exerting their biological effects both locally and systemically. This review highlighted the contribution of metabolites and specific gut bacteria in the process of TPs intervention on the MS and further discuss how TPs impact the MS via gut microbiota from the viewpoint of gut organ/tissue axis.

Reference:

MA H, HU Y Z, ZHANG B W, et al. Tea polyphenol – gut microbiota interactions: hints on improving the metabolic syndrome in a multi-element and multi-target manner[J]. Food Science and Human Wellness, 2022, 11(1): 11-21. DOI:10.1016/j.fshw.2021.07.002.