Introduction

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种严重的慢性代谢病，其特征是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗导致机体血糖水平持续升高。随着人民生活水平的不断提高，以及人类饮食结构不断调整和运动量的逐渐减少，糖尿病己经成为肿瘤和心血管疾病之后的第三大慢性非传染性疾病。国际糖尿病联合会（IDF）预测，到2035年，世界上将有10%的人口被诊断为糖尿病。其中，90%的糖尿病患者为II型糖尿病（T2DM）。胰岛素抵抗、糖代谢紊乱和脂质代谢紊乱是II型糖尿病的重要特征。尽管II型糖尿病的发病机制尚未完全阐明，但越来越多的研究表明，其机制与胰岛素抵抗、胰腺胰岛素分泌受损、氧化应激和脂质代谢紊乱有关。

IRS/Akt和AMPK/ACC通路激活是改善脂代谢和胰岛素抵抗潜在的治疗靶点，IRS/Akt信号通路调节肝组织中的葡萄糖摄取和细胞内糖原合成。在胰岛素抵抗状态下，IRS/Akt信号通路受到抑制，葡萄糖向质膜的运输受到阻碍。此外，肝脏中AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活可促进葡萄糖摄取、胰岛素敏感性和脂肪酸氧化。AMPK介导的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化可抑制ACC活性，导致丙二酰辅酶A含量、FFA水平和甘油三酯合成降低，β-氧化增加。因此，IRS/Akt和AMPK/ACC通路激活具有潜在的调节糖代谢作用。

海参，是我国传统的海鲜和重要的药用原料。2016年，中国海参总产量达到174340吨。在海参运输和加工过程中，由于内源性蛋白酶的存在，经常发生自溶。因此，海参被加工成可食用的部分，剩余的组织，如肠道和性腺成分，作为低价值的副产品，通常被加工成动物饲料的鱼粉或丢弃。海参花是海参的性腺组织，海参花蛋白质含量高达50%以上，是一种富含蛋白质的资源。肽是一种来源广泛、易于吸收、具有多种生物学效应的天然物质。鉴于海参性腺蛋白质含量高，制备海参花酶解物（SCGH）作为潜在的功能性食品添加剂具有广阔的前景。

华南理工大学食品科学与工程学院赵谋明教授、广西大学轻工与食品工程学院王婷婷博士等在本文研究了SCGH在STZ诱导的II型糖尿病大鼠中的抗糖尿病作用，并阐明SCGH通过减轻脂质代谢和胰岛素抵抗来提高抗糖尿病能力的机制。

Results and discussion

降血糖作用

II型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，伴有高血糖、多饮、多食、多尿和消瘦等特征。模型组的空腹血糖、饮水量和糖化血糖蛋白显著增加，体重显著下降，糖耐量受损。但是，糖尿病大鼠口服二甲双胍和SCGH后，经过8周的治疗，空腹血糖、饮水量和糖化血糖蛋白显著增加的症状和糖耐量受损的症状得到显著改善，结果表明，二甲双胍和SCGH治疗可以改善糖尿病大鼠的症状。

图2 饮水量（A）、体重（B）、空腹血糖（C）、口服糖耐量（D）、AUC面积（E）和糖化血红蛋白（F）

改善血脂代谢以及胰岛素抵抗

T2DM患者碳水化合物利用受损导致脂质代谢异常，其特征是LDL-C、TG和TC高，HDL-C低。模型组大鼠的血清TG、TC和LDL-C显著增加，此外，模型组大鼠的HOMA-IR和ISI值显著增加（分别约为332.83%和47.42%），表明STZ诱导的糖尿病大鼠存在严重的脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗。给药8周后，二甲双胍和SCGH改善血脂异常状况，同时降低改善了HOMA-IR的增加，这些结果表明，SCGH可以改善减轻糖尿病大鼠脂质代谢和胰岛素抵抗。

图3 （A）TG,（B）TC,（C）HDL-c,（D）LDL-c,（E）血清胰岛素水平,（F）空腹血糖水平,（G）HOMA-IR，（H）ISI,（I）相对肝脏重量

激活IRS/Akt和AMPK信号通路

肝脏是葡萄糖代谢的主要器官，肝脏损伤可增强胰岛素抵抗，进而影响糖代谢。本研究中SCGH可以改善糖尿病大鼠肝索紊乱、脂质空泡、局灶性坏死、中央静脉充血和细胞边界丧失等症状。而且，SCGH显著增加了糖尿病大鼠的肝糖原含量，表明SCGH具有增加糖原合成的潜力。此外，模型大鼠组肝组织中p-Akt和p-GSK-3β的蛋白表达降低，而p-IRS1的蛋白表达显著增加，表明糖尿病大鼠肝脏中的胰岛素信号受损。然而，二甲双胍和SCGH治疗显著提高了T2DM糖尿病大鼠p-Akt和p-GSK-3β的蛋白表达水平，并以剂量依赖性方式降低了p-IRS1的蛋白表达。有研究表明Pro、Phe、Leu/Ile和Ala在内的氨基酸可以通过激活IRTK/PI3K/GLUT4信号通路来缓解葡萄糖摄取和胰岛素抵抗，SCGH中丰富的Pro（7.91%）、Leu+Ile（7.99%）和Ala（6.22%）或含有这些氨基酸的肽可能参与了PI3K/GLUT4信号通路的激活。

STZ的诱导显著降低了糖尿病大鼠中p-AMPK的表达水平，SCGH组中的p-AMPK表达水平分别显著上调154.70%和141.26%。在我们的研究中，模型组肝脏中p-AMPK的表达水平显著降低。然而，在STZ诱导的糖尿病大鼠中，SCGH显著刺激AMPK的磷酸化。SCGH有助于恢复胰岛素抵抗时肝脏中降低的p-AMPK水平。这些数据表明，SCGH对糖尿病大鼠具有潜在的降血脂和降血糖作用。SCGH的降血糖和降血脂作用可能与水解物中潜在的降血脂肽有关。此外，Gly, Ala, Val, Ile and Leu等脂肪族氨基酸可以通过与疏水键形成稳定的复合物来去除胆汁酸。在本研究中，SCGH含有丰富的脂肪族氨基酸，因此我们推测SCGH在体内能够清除胆汁酸从而发挥降血脂作用。

图4 （A）组织学变化，（B）肝脏糖原含量，（C-G）Western印迹分析

Conclusion

SCGH对STZ诱导的糖尿病大鼠具有有效的降血糖、降血脂和胰岛素增敏作用。潜在的分子机制研究表明，SCGH激活PI3K/Akt和AMPK信号通路，进一步调节GSK-3β和ACC蛋白的表达，从而促进脂质代谢，提高胰岛素敏感性。

第一作者简介

王婷婷，女，工学博士，广西大学博士研究生，主要研究方向生物活性肽制备及功效活性、酶解机理及其酶解产物功能特性、多肽结构与表征、动物与细胞实验研究、功能性产品加工与利用。在国内外期刊公开发表学术论文4篇，其中SCI收录3篇，第一作者论文2篇。

通信作者简介

赵谋明，男，博士生导师，国务院特殊津贴专家，长江学者特聘教授，新世纪百千万人才工程国家级培养对象，广东省特支计划杰出人才，"食品营养与健康学科创新引智基地"与“广东省食品绿色化加工与营养调控工程中心”负责人。作为项目负责人，主持包括国家发展与改革委员会示范工程重大专项、国家“十二五”、“十一五”支撑计划项目、国家“863”项目、国家自然科学基金项目以及横向课题100多项。攻克了高品质功能性蛋白、功能性肽和呈味基料制备过程中的系列共性关键技术，以及高品质酱油、啤酒和酸奶生产过程中的系列关键技术。相关关键技术与产品在国内30多家大中型企业转化，并获得国家科技进步二等奖3项，广东省科技进步奖一等奖4项，产生了显著的社会经济效益。获国家发明专利授权100多件，发表SCI收录论文395篇，H指数为51，进入国际农业科学家ESI排名前1%（46/5732，2020年）。

**Anti-diabetic and anti-hyperlipidemic effects of sea cucumber (Cucumaria frondosa) gonad hydrolysates in type II diabetic rats**

Tingting Wang^a,b, Lin Zheng^b,c, Shuguang Wang^b,c, Mouming Zhao^a,b,c,*, Xiaoling Liu^a,^*

^a College of Light Industry and Food Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China

^b Guangdong Food Green Processing and Nutrition Regulation Technologies Research Center, Guangzhou 510650, China

^cSchool of Food Science and Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510640, China

*Corresponding author.

E-mail address: zmmgxu@gxu.edu.cn; liuxling@gxu.edu.cn

Abstract

The present study investigated the anti-diabetic activity and potential mechanisms of sea cucumber gonad hydrolysates (SCGH) in a rat model of type II diabetes induced by streptozotocin (STZ) combined with high-fat diet (HFD). Results showed that SCGH significantly reduced water intake, fasting blood glucose level and glycated hemoglobin level. Moreover, the oral glucose tolerance, insulin resistance and plasma lipid level in diabetic rats were also alleviated. Furthermore, histological analysis showed that SCGH effectively protected the tissue structure of liver. In addition, mechanism studies showed that SCGH improved glucose metabolism via activating the IRS/Akt signaling pathway, and promoted lipid metabolism via activating the AMPK signaling pathway. In summary, these findings suggested that SCGH have potential anti-diabetic effects by improving insulin resistance and lipid metabolism disorders.

Reference:

WANG T T, ZHENG L, WANG S G, et al. Anti-diabetic and anti-hyperlipidemic effects of sea cucumber (Cucumaria frondosa) gonad hydrolysates in type II diabetic rats[J]. Food Science and Human Wellness, 2022, 11(6): 1614-1622. DOI:10.1016/j.fshw.2022.06.020.

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