阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆症，是目前世界上影响范围广、患病人数多的一种神经退行性疾病。据统计，我国已有1 000多万AD患者，总量居世界第一，且是患病人数增长最快的国家之一。由此可见，我国的AD形势尤为严峻，探究AD的发病机制，并基于此开发防治AD的药品或功能性食品及相应治疗方案，是解决该困境的有效途径。

益生菌是一大类对人体有益的、活的微生物，包括乳酸菌、双歧杆菌等，能够通过调节肠道微生态的平衡来发挥益生作用。多项研究表明，摄入某些特定益生菌可通过肠-脑轴有效预防和改善AD，潜在的作用机制包括调节肠道微生态，调节色氨酸等关键物质代谢，促进神经递质及其他有益代谢产物的释放，降低肠道通透性和机体炎症等（图1）。

天津科技大学食品科学与工程学院的贾龙刚、王远望、王艳萍*等对近5 年来单种益生菌、多种益生菌复配菌剂、益生菌发酵食品或益生菌联合其他药物用于改善AD的研究进展进行了综述，概述了相关实验方法、作用效果及潜在的分子机制，并提出了益生菌及其产品在预防和治疗AD中的发展前景、存在的问题与挑战。

1、单种益生菌用于改善AD

作为一种活的功能性微生物，益生菌对于AD的功效逐渐被开发，包括体外指标检测、动物模型分析和临床试验等。表1整理了近年来单种益生菌在防治AD中的应用，其中，植物乳杆菌和双歧杆菌是研究和应用最广泛的单种菌株。Song Xinping等通过D-半乳糖和AlCl₃联合处理构建AD小鼠模型，经灌胃植物乳杆菌DP189干预10 周后，AD小鼠的认知紊乱得到明显改善，显著增加了血清中5-HT、多巴胺（DA）、GABA的含量，降低了脑内神经元损伤、Aβ沉积和微管相关蛋白tau蛋白病理损伤，同时通过调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β（PI3K/Akt/GSK-3β）信号通路降低tau蛋白的过度磷酸化，从而发挥改善AD的作用。植物乳杆菌MTCC1325同样具有缓解AD模型大鼠的行为学损伤，减少脑内Aβ沉积和乙酰胆碱含量的功能。该研究的局限性在于仅讨论了AD相关的动物形态学、行为学、胆碱能和组织学方面，其他参数包括各种生化指标和关键基因表达的变化还需进一步研究。

2、多种益生菌复配用于改善AD

多种益生菌复配制成联合菌剂应用于食品工业中较为常见，同样也广泛应用于防治AD的动物或临床研究中（表2）。据一项汇总分析研究报道，16 项研究直接对比了单菌种和多菌种对健康的促进作用，其中12 项研究表明多菌种的效果更好。有学者利用宏基因组测序法分别评价了3 株植物乳杆菌（Lp-6、P-8和P9），以及由这3 株益生菌复配组成的联合菌剂对健康大鼠肠道菌群的调节作用，结果表明，与单菌株相比，补充多菌株菌剂对大鼠肠道菌群的重塑作用效果更加明显，尤其是提高了肠道微生物群落及其群落结构的多样性。而肠道微生物之间错综复杂的相互联系，使得相对于单菌株，补充多菌株菌剂更能影响其他微生物之间的相互作用。

3、益生菌发酵食品或益生菌与其他药物联合用于改善AD

除益生菌自身用于改善AD外，益生菌发酵食品或益生菌与其他药物联合治疗也成为当今益生菌改善AD研究的热点（表3）。开菲尔是一种由乳酸菌、酵母菌发酵牛乳或羊乳酿制而成的传统发酵乳饮料。研究者通过颅内注射链脲霉素构建AD小鼠模型，灌胃不同剂量开菲尔发酵产物后，AD小鼠认知障碍得到明显改善，海马组织内乙酰胆碱含量、Aβ沉积、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）及tau蛋白的表达量显著降低，而胰岛素受体、胰岛素降解酶（IDE）、p-PI3K、p-Akt、p-GSK-3β的表达量明显提高，并且有效降低了链脲霉素引起的氧化应激。由此可见，开菲尔发酵产物主要通过改善胰岛素信号通路、激活PI3K/Akt、降低GSK-3β/mTOR信号通路降低tau蛋白的过度磷酸化，从而发挥抗AD效果，虽然该研究讨论了肠道菌群变化在抗AD过程中可能发挥了重要作用，但并未明确阐明补充开菲尔发酵产物后肠道菌群的变化情况，另外，该研究中开菲尔发酵产物的关键活性成分及其量效关系也是未来需要进一步解决的问题。