抑郁症是一种精神障碍疾病，以显著且持久的兴趣缺失、情绪低落、意识活动减退和躯体异常等症状为主要临床特征，严重影响了人类生活品质和社会稳定。在当前社会竞争激烈和生活节奏加快的背景下，心理及生理压力的过度积累已成为常态，威胁人类健康的主要疾病有向情感精神障碍性疾病转变的趋势。
东北农业大学食品学院，乳品科学教育部重点实验室的徐珒昭、马岩石、许晓曦*等主要综述抑郁症发病机制与肠道微生物菌群之间的联系，并展望基于肠道菌群调节抑郁症的可行性，以期为通过“微生物-肠-脑（MGB）”轴途径治疗抑郁症提供参考。
1、肠道菌群与抑郁症
抑郁患者肠道菌群特征
抑郁症与肠道菌群丰富度和多样性的改变密不可分。在健康人群中，拟杆菌门与厚壁菌门是最主要的优势菌门，其他菌门丰度占比较小，不同菌群之间保持相对比例的动态平衡以维持肠道正常功能。与正常人相比，抑郁症患者的肠道微生物丰富度和多样性显著降低，通常表现为门水平中厚壁菌门比例下降，拟杆菌门、变形菌门与放线菌门比例上升；科水平中毛螺菌科与瘤胃菌科等下降；属水平中粪杆菌属、瘤胃球菌属、乳酸杆菌属和双歧杆菌属丰度下降。即使存在部分研究可能由于实验条件或实验对象等的差异在菌群变化上有所出入，但是普遍共识是抑郁患者菌群组成与健康患者明显不同。
肠稳态劣变诱导抑郁症易感
肠道环境稳态异常变化会导致抑郁症发生概率增加。持续的焦虑和抑郁症状在炎症性肠病（IBD）患者中非常普遍，肠道炎症过程中促炎细胞因子分泌增加会直接或间接地影响大脑，从而加剧抑郁症状。在最近的一项关于抑郁与IBD共病的系统综述中，IBD患者中焦虑和抑郁的合并患病率分别为19.1%和21.2%。而对于肥胖个体，肠道通透性增加、肠道免疫细胞群炎症变化及肠道微生物菌群变化也是普遍存在的，因而肥胖人群的抑郁症发病率也高于正常体质量人群。 抗抑郁药物进入人体后对肠道菌群的影响也有报道，抗抑郁药不仅可以通过调节神经递质等方式发挥作用，还会影响抑郁患者的肠道菌群结构。应激是抑郁症的重要致病因素，会导致肠道内微生物多样性降低、菌群网络简化以及致病菌（如大肠杆菌、志贺氏菌）和条件致病菌（如肠球菌）的丰度增加。而许多抗抑郁药最初都是作为抗菌剂使用，但这往往会直接或间接地影响肠道生态，导致菌群的结构失调。 “单胺假说”是抑郁症的发病机制研究的主要观点，单胺类神经递质的缺乏或功能降低被认为是抑郁症的生物学基础。单胺类神经递质是神经系统内传导信号的物质，参与调节体温、认知功能、记忆力、情绪反应等相关神经系统的生理功能。临床上发现抑郁症患者脑区表现包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等单胺类递质的缺失，同时，目前大多数抗抑郁药物的机制也均是以增加突触结构中单胺类神经递质水平为基础。 抑郁症往往伴随神经可塑性的失调，大脑和外周神经系统广泛存在的神经营养因子在抑郁症的病理过程中发挥了重要的作用。神经可塑性即神经系统的外周适应和反应能力，包括神经发生、神经元重塑及突触结构建立等神经网络复杂作用的过程。脑源性神经营养因子（BDNF）是最主要的神经营养因子之一，在神经发生、神经结构生长和重塑以及神经冲动的传递过程中十分重要，其功能异常易导致抑郁症，常被视为抑郁症的外周生物标志物。进行生物学作用时，BDNF先与原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）结合，刺激下游信号通路激活，然后完成cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的激活和磷酸化。 HPA轴的过度激活参与抑郁症的发病已被许多研究证实。临床研究中发现，在抑郁患者体内HPA轴异常广泛存在，而恢复健康后能观察到HPA轴功能明显改善。当机体受到外界刺激，下丘脑合成并释放促肾上腺素激素释放因子（CRH），促进促肾上腺素皮质激素（ACTH）从垂体分泌，继而刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素（GC），GC同时又能进行负反馈调节，调控CRH和ACTH合成与释放。临床上利用药物增加糖皮质激素受体敏感度降低GC抵抗，激活修正HPA轴的双向反馈，抑制HPA轴亢进，最终改善患者抑郁症。 MDD患者常表现为全身免疫活化或炎症系统分泌紊乱，长期以来，炎症和免疫功能改变一直被认为是抑郁症的重要致病因素。在情绪低落或压力人群中能检测出高于健康人的促炎细胞因子水平，炎症细胞因子会抑制HPA轴负反馈机制正常功能，导致过多皮质醇产生，造成抑郁情绪的出现。同时，持续高炎症水平可进一步引起机体神经内分泌系统和免疫功能紊乱，增加抑郁症发病风险。研究显示，个体水平的促炎细胞因子含量增多会破坏5-HT、NE等神经递质的合成和信号转导而引发抑郁样症状。肠道菌群在宿主免疫系统的发育和成熟过程 中的重要作用已众所周知，菌群失调与免疫反应密切相关。 抑郁症的临床治疗手段主要包括药物治疗、心理治疗和物理治疗。药物治疗是当前最主要的治疗方式，但临床应用中普遍存在副作用，包括心律失常、视觉损伤、头晕失眠、身体震颤及镇静过度等。心理治疗中是临床中普遍使用的辅助治疗手段，但在实际操作中往往由于专业门槛高、操作者数量少等问题，极大程度限制了心理治疗的实施和发展。此外，物理治疗如电抽搐治疗和经颅磁刺激技术等一般与药物治疗同时采用，此类治疗方法起效快、效果好，但仍有一定的脑损伤和认知功能损伤等风险，故治疗前应仔细斟酌考虑。 
传统的抑郁症治疗方法难以顾及抑郁症多系统多方面间交互作用的发病机制，存在副作用大、易复发、治疗流程长、适用范围窄等缺点。MGB轴功能失调与神经精神疾病的发生发展直接相关已被广泛证明，可否通过阻碍、延缓或逆转这一过程来达到预防、改善和治疗抑郁症的效果受到广泛关注。如图1所示，随着研究深入，人们发现益生菌及其代谢产物能有效作用于抑郁症发生发展过程，通过调节神经递质系统、参与作用免疫途径、刺激肠神经系统和平衡肠道微生态等多种途径，有助于改善和维持宿主良好的生理及心理状态，因此，益生菌干预目前被认为是一种有潜力、有效果、安全可靠的预防和改善抑郁症的措施。
结 语
随着人们健康意识的提升，疾病预防逐渐得到重视，因此，以非药物方法尝试应对抑郁症成为当前社会中主流健康干预手段。人们对抑郁症的认识从心理到大脑，到神经内分泌及免疫等多系统作用，再到迷走神经-中枢神经通讯，直到今天的MGB轴，所得结论是肠道菌群对于人类情绪、认知和神经活动等功能调节意义重大。可以预期，以益生菌为基础，靶向肠道微生态和肠-脑通信的干预方式将成为抑郁症防治领域的重要部分。然而，不同的菌株作用模式是具有菌株特异性的，其改善情绪的作用途径也一般不同，需要进一步了解每种有切实功效菌株的内在作用途径。另一方面，不同患者的抑郁症亚型差异、肠道微生物结构组成差异和益生菌制剂工艺的差异使治疗有效性和规范性变得复杂，因此，在使用益生菌制剂时需要采取个性化治疗和干预手段，为微生物在防治抑郁症领域奠定基础。目前，这一领域的研究仍处于初期阶段，需要付出更多努力来促进MGB轴在抑郁症等精神障碍疾病方面的发展及应用。
作者简介
东北农业大学食品学院乳品工程系
许晓曦，1986年考入东北农业大学畜产品加工专业。1990年师从全国乳品专家骆成庠教授从事婴幼儿营养与婴儿配方奶粉的研究，1993年获得硕士学位。1995—1997年任东北农业大学食品科学系畜产品加工实验室主任，1997—2001年任华中农业大学食品科技系食品储藏与加工教研室副主任和食品工程与工艺实验室主任。2004年获得东北农业大学食品科学与工程专业工学博士学位，同年10月进入黑龙江省农业科学院博士后工作站，并于2010年6月完成出站答辩。 现为东北农业大学食品学院乳品工程系教授，博士研究生导师。1993年毕业后从教至今，一直从事畜产品加工和乳品分子营养学的教学和科研工作，目前主要研究方向为膳食功能成分介导肠道益生菌调控疾病的机理。主讲过《乳与乳制品加工工艺学》、《畜产品加工学》、《乳品安全与质量控制》、《液态乳品科学与技术》、《畜产品安全生产》等多门本、硕课程。发表文章100余篇，主编和参加编写的专业教材6部以及参编中国农业出版社出版的《中国奶业史》及《奶业科普百问》、《动动奶酪又何妨》二本农业部科普类专业书籍，《奶业科普百问》获得2020-2021年度农业部神农中华农业科技科普奖。获得授权专利1项及实用新型专利9项。主持/参加多项国家科技攻关、“十一五”、“十二五”科技支撑项目和省重大专项（子课题）等，并主持多项企业横向研究课题。多项研究成果获得省、市及国家级奖励。现为教育部乳品重点实验室骨干教师，中国食品药品监督管理局保健食品审评中心特殊医学食品审评专家、中国认证机构国家认可委员会乳业技术专家、中国民主同盟黑龙江省委农业委员会委员、哈尔滨市奶业协会乳品加工分会副主席、热心肠智库专家等。曾任中国认证机构国家认可委员会食品安全管理体系（22000）审核员、良好农业规范（GAP）高级检查员、乳制品企业良好生产规范（GMP）认证高级审核员。
