食品界

J. Future Foods | 开发基于红曲米的高胆固醇血症食品补充剂的当前趋势和挑战

Introduction

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，其中2017年有1780万人因此病而死亡。他汀类药物，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂（HMGCR）在胆固醇合成途径中已被开发用于降低血液中胆固醇水平和心血管疾病的风险。特定的饮食模式与以区域和人群特定的划分心血管疾病方式的相关死亡有关。红曲米（red yeast rice，RYR）是一种传统的发酵食品，自古以来就在中国、日本和韩国等东亚国家使用。其用途已被明朝李时珍记录在的药食同源的食品百科全书《本草纲目》。由于色素的存在，红曲米在这些国家被广泛用于制备传统食物。另一方面，包括色素和其他分子在内的聚酮化合物具有多种生物活性，如抗菌、抗癌和抗氧化作用。其中一组被称为莫纳可林，莫纳可林K（MK）与洛伐他汀一样都是用于降低血液胆固醇的处方药。因此，红曲米在世界范围内被广泛用作降低血液胆固醇的食品补充剂。

本综述总结了单独使用红曲米或其与其他生物活性产品组合来测试其降低血胆固醇效果的临床试验。此外，还讨论了红曲米未来作为功能性食品的挑战和前景。

红曲米中的成分及生物活性

使用真菌物种红曲霉素对灭菌大米进行发酵，导致红曲米的产生，其中包含莫纳可林和各种其他具有生物活性的分子。迄今为止，已从红曲米中鉴定出23种莫纳可林、25种色素、7种十氢萘衍生物和7种其他分子。莫纳可林K是最有效的一种，其在非癌性猪肾上皮中的半抑制浓度为0.55 mol/L。红曲米还含有毒素，如桔霉素，但在调整发酵条件和使用红曲霉属的特定菌株后，桔霉素的产生可以被限制。

他汀类药物降低血液胆固醇的功能机制与其抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的能力有关。如图1所示，HMGCR催化由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a的乙酰辅酶a转化为甲羟戊酸。甲羟戊酸是合成法呢基焦磷酸盐的前体，可用于生产辅酶泛醌-10（CoQ10）、胆固醇、多醇以及蛋白质的异戊烯化。当3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的活性被红曲米中的他汀类药物或莫纳可林K（洛伐他汀）抑制时，胆固醇、CoQ10、多萜醇和异戊烯化蛋白的产生被抑制。CoQ10的减少归因于他汀类药物诱导的人类肌痛。

他汀类药物对内源性胆固醇合成的抑制激活了一个名为甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）的转录因子家族，其中SREBP-2的激活诱导了胆固醇生物合成中所涉及的蛋白质的表达水平，如3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）。从细胞外环境中摄取的胆固醇，如低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）。肝脏受体表达水平的升高促进了胆固醇的摄取血液循环，这会降低血液中LDL蛋白胆固醇（LDL-C）水平和胆固醇的处理。

图1 他汀类药物与红曲米的作用机制及副作用

研究了红曲米对脂质代谢的影响。例如，一项研究旨在调查红曲米对以高脂饮食（HFD）喂养16周的小鼠非酒精性脂肪肝发展的影响。以5.1 g/kg的红曲米进行饮食能够减少体质量增加和食物摄入量、血液总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平以及肝脏TC和TG含量。在高脂饮食-红曲米组（HFD-RYR）中，胆固醇调节元件蛋白2（SREBP-2）、HMGR（还原酶）和受体（LDLR）的肝脏表达水平低于高脂饮食（HFD）组，而高于喂食鼠粮的组。

已经研究了来自红曲米的黄色、红色和橙色色素对喂食HFD组的Wistar大鼠的影响，使用这些色素治疗8周后，葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的血浆水平降低，显示出超出胆固醇代谢以外的影响。所有色素都导致肝脏Hmgcr和乙酰辅酶a羧化酶1基因的mRNA水平降低，表明胆固醇和脂肪酸合成减少。结果表明，红曲米中除他汀类药物以外的成分仍可通过不同的机制调节脂质代谢。这表明介导红曲米的生理机制可能不限于他汀类药物的作用。

人体药理学动力学研究数据显示，红曲米胶囊和粉末中莫纳可林K（洛伐他汀）的生物利用度明显高于纯洛伐他汀片剂和粉末形式，这也表明了红曲米中其他生物活性化合物的作用。

单独使用红曲米及其提取物的临床试验

表1显示了单独使用红曲米粉末或提取物的那些人体临床试验的目的、受试者数量、剂量和组、持续时间、结果和副作用。这些研究的目的主要是评估红曲米或其提取物对高胆固醇血症患者的脂质分布的影响。在这些试验中，人类受试者的数量从15到4 870。一项研究测试了服用第二代抗精神病药物的受试者的红曲米补充剂，并观察到LDL-C减少。其他研究测试了红曲米在不同受试者中的作用，这些受试者为初发且未接受任何高胆固醇血症治疗的受试者、对他汀类药物不耐受的受试者、因肌痛而停止使用他汀类药物的受试者或先前患有心肌梗塞的受试者。

测试的红曲米剂量低至200 mg/d，高至2.4g/d，分别含有11.88和9.6 mgMK，显示了红曲米产品中成分的显著差异。MK的每日摄入量范围为2～11.88 mg。在一组服用第二代抗精神病药物（氯氮平、奥氮平和喹硫平）的受试者中，每天服用200 mg红曲米30 d足以减少LDL-C，但不能减少TC。

最短的试验仅持续30 d，而最长的试验持续60个月。尽管有这些变化，在所有9项试验中，红曲米补充降低了血液LDL-C。9项研究中有8项研究的TC降低。其中一项研究显示LDL-C的降低，而不是TC，只持续了30 d，比其他8项研究要短，可能不足以导致TC的降低。在9项研究中，有两项报道了非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、TG和ApoB100的水平降低。一项为期30天的干预研究甚至报告了血压的降低。这些临床试验的数据表明，红曲米或其提取物足以降低人体的血液胆固醇水平。

表1 单独使用红曲米或其提取物的临床试验

使用红曲米和其他生物活性成分组合的临床试验
使用红曲米和包括益生菌在内的其他生物活性材料的临床研究
许多其他生物活性化合物已被证明对高胆固醇血症患者有益。研究结果显示，补充多不饱和脂肪酸（PUFAs）显著降低了血浆中的TC、LDL-C和甘油三酯水平，但没有改变HDL-C。多种含有红曲米和其他生物活性物质的产品已经被开发出来了，并且已将其对血浆脂质谱的影响在临床试验中测试了出来。表2包括54篇出版物，总结了51项被批准或注册的联合使用红曲米和其他生物活性化合物的临床试验的目的、受试者数量、剂量和组别、持续时间、结果和副作用。

表2 使用红曲米与其他生物活性化合物联合进行临床试验

在红曲米之上加入其他材料似乎为这些受试者提供了额外的好处。一项包括19项随机对照试验（RCTs）的Meta分析结果显示，植物甾醇补充剂降低了人体的收缩压和舒张压，这可以归因于4项研究中的3项的血压降低。一项随机对照试验（RCT）没有报告CoQ10对人类患者血压的任何影响。另一方面，其他使用包括植物甾醇在内的补充产品的研究没有报告血压数据。
关于葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，3项研究分别报告了血糖降低和胰岛素敏感性改善。小檗碱，一种异喹啉生物碱，已被用于治疗人类二型糖尿病（T2D）。在多项研究中，使用Armolipid Plus（一种含有红曲米和小檗碱的补充产品）的多项试验并未报告血糖有任何降低。一项荟萃分析表明，含有红曲米、小檗碱和多廿烷醇的营养药物组合可以降低血糖水平。然而，还没有报道单独的对多廿烷醇对人体血糖水平的影响。另一方面，在一些研究中，白藜芦醇似乎通过其抗氧化活性改善血糖指数，但不是所有的临床试验，表明需要更广泛的研究。这些食品补充剂对血糖水平的影响是由于产品中不同成分之间的协同作用或是由于特定成分的功能仍有待研究。

临床试验中与红曲米一起使用的生物活性化合物、益生菌和提取物
表3总结了临床试验中使用的品牌红曲米补品中的化合物、提取物和益生菌。CoQ10是19种品牌产品中6种的化合物之一。使用他汀类药物抑制胆固醇的内源性合成、遗传缺陷或衰老可导致CoQ10下降，从而可能导致心血管疾病CVD的风险增加。CoQ10的补充可能有益于他汀类药物使用者。因为红曲米产品的降胆固醇活性通常归因于包括MK（洛伐他汀）在内的单胞菌素的存在，所以在补充产品中包含大量的CoQ10以避免其不足和副作用是合理的。使用他汀类药物补充CoQ10可缓解人类的肌痛。

表3 含有红曲米的食品补充剂品牌中的生物活性化合物

联合使用的是化合物是小檗碱，该化合物已被证明可降低血脂异常的T2D受试者的血糖、TC和LDL-C水平。研究表明，小檗碱可以激活AMP-激活蛋白激酶，从而调节动物研究中参与糖脂代谢的肝脏基因的表达水平。最近，一项包括84名男性高脂血症受试者的随机对照试验（RCT）显示，500 mg小檗碱治疗12周显著降低了TC，并有降低LDL-C的趋势，但不降低TG和血压。因此，红曲米和小檗碱的组合可能产生相加效应。已有研究表明，使用PUFAs可降低血浆中TC、LDL-C和甘油三酯的水平，但不会改变HDL-C。多不饱和肪酸被认为是抗氧化和抗炎的营养药物，有益于患有慢性代谢疾病的人类患者。多不饱和脂肪酸，尤其是ω-3脂肪酸，可以减少来源于ω-6多不饱和脂肪酸的类花生酸的产生。此外，ω-3类花生酸可以拮抗来自ω-6多不饱和脂肪酸的活性。因此，红曲米和PUFAs的组合可能通过不同的途径有益于高脂血症。

Conclusions and Future Perspectives
本综述总结了使用红曲米作为食品补充剂产品中的主要成分来调节人体脂质分布的临床试验。几乎所有单独含有红曲米及其提取物或与其他生物活性化合物甚至益生菌组合的产品都可以有效地显著降低LDL-C和TC。这证明了这种食品补品的功效，因为停用红曲米补充剂会导致高胆固醇血症的复发。
未来的研究大概可以集中在以下几个领域。首先，应该在人体试验中评估除monacolins以外的红曲米成分的作用。一种红曲米提取物品牌产品，血脂康，已经被分离，并在喂食HFD的小鼠中测试所得的分数。结果表明，异黄酮（27.5 mg/kg d）降低TC和TG；莫纳可林（11.3 mg/kg d）与洛伐他汀（10 mg/kg d）一样降低TC、TG和LDL-C；植物甾醇（35.0 mg/kg d）也降低TC、TG和LDL-C。似乎红曲米的降血脂作用至少在小鼠中可归因于红曲米中的一种以上成分。第二，可能应该分配一个标准化的红曲米产品配置文件，以便保证最少数量的活动组件。第三，可以开发更多形式的红曲米。
本文总结的这些临床试验数据为食品、营养和生物医学领域的科学家开发安全高效的红曲米产品奠定了基础，这些产品不仅有利于心血管疾病患者，也有利于其他慢性代谢疾病患者。

The current trend and challenges of developing red yeast rice-based food supplements for hypercholesterolemia

Gong Chen^a,1, Wanbo Chen^b,1, Jinhong Xu^c, Guodong Ma^d, Xinge Hu^d,Guoxun Chen^d,*
^a Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas 75390, USA
^b Clinical School of Chinese Medicine, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430022, China
^c College of Pharmacy, South-Central University for Nationalities, Wuhan 430074, China
^d Department of Nutrition, University of Tennessee at Knoxville, Knoxville 37996, USA
¹ These authors contribute equally to the manuscript.
*Corresponding author.
Abstract
Hypercholesterolemia is a risk factor of cardiovascular diseases, which have been managed using statin drugs. Red yeast rice (RYR) as a traditional food in the Eastern Asia countries has anti-hyperlipidemia activity. Recently, a variety of food supplement products containing RYR have been developed to lower blood cholesterol, which is attributed to the presence of monacolins, especially monacolin K (lovastatin, a statin drug). This review was aimed to summarize the clinical trials using RYR products to investigate their effects on lipid profiles in humans. Relevant articles of human clinical trials were retrieved from PubMed and discussed here. Results showed that RYR and its extracts have been included in commercially available products alone and in combinations with various other materials, which include bioactive compounds such as coenzyme Q10 and berberine, vitamins, extracts from other plants such as phytosterols, polyunsaturated fatty acids or even probiotics. The durations of the trials ranged from 4 weeks to 60 months. The content of monacolin K ranged from 0.32 mg/pack to 10 mg/pack. The data of these human clinical trials demonstrated that these RYR supplement products were sufficient to reduce blood cholesterol in different populations. However, the inclusions of certain materials might not have additive effect. Additionally, studies including a lovastatin only positive control group with the equivalent dose as that of monacolin K in the RYR products remain to be done. Furthermore, variations of monacolin K contents and presence of toxic citrinin are still concerns. Last, bioactivities of other components in RYR should be investigated as well. More future studies will certainly help to fully explore the potentials of this traditional food in the combat against cardiovascular and other metabolic diseases.

Reference:
CHEN G, CHEN W B, XU J H, et al. The current trend and challenges of developing red yeast rice-based food supplements for hypercholesterolemia[J]. Journal of Future Foods, 2023, 3(4): 312-329. DOI:10.1016/j.jfutfo.2023.03.003.