棒曲霉素又称展青霉素，是一种聚酮类的真菌毒素，化学名称为4-羟基-4氢-呋喃[3,2-碳]吡喃-2[6氢]-酮，易溶于水、乙酸乙酯、丙酮等极性有机溶剂，耐酸且热稳定性高。棒曲霉素可由青霉属、拟青霉属、曲霉属中的超过60 种真菌代谢产生，而这些真菌在自然界中可侵染水果果实、坚果、植株等，因此棒曲霉素广泛存在于苹果、梨、葡萄、石榴、无花果等水果及坚果、中药材中，对动物和人体有较强的毒副作用（包括引起头痛、肠胃不适、晕厥等）。
浙江科技学院生物与化学工程学院的李勇、单硕、朱瑞瑜*等对棒曲霉素的污染情况、毒性及其毒性机制的研究进展进行综述，旨在为棒曲霉素的毒性预防和缓解提供理论依据。
1995年世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）规定棒曲霉素的人体每日最大可耐受摄入量为0.4 μg/kg mb。在此基础上，大部分国家和地区制定了食品中棒曲霉素的最高限量标准：中国、欧盟、美国等规定果汁中棒曲霉素允许的最高质量浓度为50 μg/L，欧盟进一步规定婴幼儿食品中棒曲霉素的含量不超过10 μg/kg。对2010年以来部分国家的棒曲霉素污染调查进行汇总，结果如表1所示。即便有着严格的限量标准，食品中棒曲霉素的污染依然严重，且污染情况呈现出明显的地域差异：棒曲霉素的污染问题在突尼斯、巴基斯坦等发展中国家更为突出，这可能与当地的生产、运输、保鲜技术不够成熟有关。我国是苹果和梨等大宗水果的种植和出口大国，棒曲霉素污染不仅造成了资源浪费，还限制了我国的农产品出口贸易，造成了严重的经济损失，因此有必要加强对食品中棒曲霉素的控制，并对棒曲霉素的毒性、污染途径、防控策略等方面展开深入的研究。
棒曲霉素对动物、植物和微生物均具有明显的毒性作用，有不少动物毒理实验从个体和细胞水平证实了棒曲霉素的毒性。在个体水平上，机体暴露于棒曲霉素会影响肾脏、肝脏、肠道组织和免疫系统的正常功能，并会在短时间内引起躁动、呼吸困难、肺充血、溃疡、胃肠道膨胀等症状。在细胞水平上，棒曲霉素已被证明能够破坏质膜、干扰细胞信号传导、影响蛋白质合成和干扰素生成。棒曲霉素对植物也有毒性作用，对微生物的毒性也有报道。 胃肠道是机体内第一个与棒曲霉素直接接触的靶器官。研究证实棒曲霉素能够破坏肠道屏障功能，并导致肠溃疡、炎症和出血。此外，棒曲霉素还会引起肠黏膜细胞脱落、结肠癌细胞内蛋白磷酸化、闭锁小带蛋白含量降低，从而破坏肠道组织的正常功能。综上，棒曲霉素可通过破坏肠道屏障功能、改变肠道通透性来诱发肠毒性。 肾脏是棒曲霉素的主要靶器官之一，棒曲霉素进入机体后通过肾小管的重吸收大量聚集在肾腔内及肾细胞周围，对肾脏产生毒性作用。实验表明，棒曲霉素可引起小鼠血清尿素和乳酸脱氢酶的水平显著升高，还可导致小鼠肾脏出现严重的组织病变，还会导致小鼠肾小球滤过率下降使大量糖原沉积，不仅会对细胞和机体的三磷酸腺苷（ATP）生成产生影响，还会进一步损伤肾脏。除小鼠外，棒曲霉素对人类肾细胞也具有毒性作用：棒曲霉素能够增加人类胚胎肾细胞HEK293中活性氧（ROS）和丙二醛的含量。此外，棒曲霉素还可以下调胚胎肾细胞线粒体蛋白转运基因SLC25A6的表达，说明棒曲霉素诱导HEK293细胞凋亡可能与线粒体相关信号通路有关。 肝脏是人体最大的腺体器官，在物质代谢过程中通过肝肠循环与棒曲霉素直接接触，也是棒曲霉素作用的重要靶点。棒曲霉素通过干扰肝脏代谢、诱导肝细胞凋亡来诱发肝毒性。 免疫系统是机体安全的“警卫部队”，能够识别和排除抗原性异物、维持机体内环境稳定，而棒曲霉素可以干扰宿主免疫系统的正常功能。棒曲霉素通过抑制免疫细胞活性、免疫器官正常发育，干扰免疫因子分泌等作用导致免疫系统受损，从而产生免疫毒性。 棒曲霉素的基因毒性表现在其具有诱导DNA损伤和基因突变的能力。研究表明，棒曲霉素能够强烈诱导细胞内DNA损伤，如DNA链断裂、DNA链间交联和碱基修饰，而这些损伤可能引起细胞周期紊乱、染色体畸变甚至基因突变，对细胞产生毒害作用。 棒曲霉素是一种具有基因诱变性的真菌毒素，因此存在诱发细胞癌变的可能性。目前棒曲霉素的致癌性存在一定的争议：WHO认为棒曲霉素具有较强的基因毒性，而国际癌症研究机构认为尚无足够临床数据支撑棒曲霉素的致癌性，因此将棒曲霉素列为第三类可疑致癌物。
除了上述器官，棒曲霉素还对大脑、骨骼、皮肤、生殖系统等表现出了不同程度的毒性。 内酰基基团是具有高度活性的亲电基团，棒曲霉素分子中的内酰基能够与蛋白质分子或酶活性位点上的巯基（如半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸）共价结合，这种结合致使蛋白质活性或功能发生改变，也解释了棒曲霉素对多种酶（RNA聚合酶、己糖激酶、SOD、CAT等）活性的抑制作用。此外，棒曲霉素还会诱导DNA链交联和DNA双链断裂，造成DNA分子结构损伤，并产生核质桥，导致微核的形成。DNA的结构性损伤可能会进一步导致细胞周期紊乱与中心体扩增，产生多极纺锤体，引起染色体畸变。因此，棒曲霉素的细胞毒性、基因毒性可归因于棒曲霉素对蛋白质、DNA等生物大分子结构性损伤的诱导作用。 棒曲霉素诱导的细胞氧化损伤是重要的致毒途径，其中ROS介导的氧化应激起到主要作用。棒曲霉素主要通过两种途径诱导细胞过量产生ROS：一种是棒曲霉素与细胞内重要的抗氧化剂GSH共价结合，消耗GSH致使细胞内ROS水平升高；另一种途径是棒曲霉素通过下调线粒体呼吸链复合物（泛素-细胞色素c还原酶、ATP酶）合成基因的表达，导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，诱导细胞产生过量的ROS。研究表明，棒曲霉素诱导细胞产生的ROS会积累在内质网，激活未折叠蛋白反应（UPR）进而上调内质网应激蛋白表达，从而引起内质网应激，导致细胞凋亡。此外，棒曲霉素能够通过ROS介导线粒体启动细胞凋亡程序（图2）。在上述诱导过程中，ROS对于调控促凋蛋白、启动细胞凋亡发挥了关键作用。 自噬是棒曲霉素诱导细胞凋亡的重要作用方式：分子水平上，棒曲霉素能够下调细胞内磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）的表达水平，并通过AKT/mTOR信号通路诱导细胞剧烈的自噬；细胞水平上，棒曲霉素诱导的自噬会引起细胞溶酶体膜透化作用，进而释放组织蛋白酶B，最终导致线粒体膜电位崩溃，诱导细胞凋亡。研究进一步表明，棒曲霉素可激活细胞自噬，引起溶酶体膜通透性（LMP ）和线粒体外膜通透性（MOMP）的变化，并通过溶酶体-线粒体轴途径最终导致细胞凋亡。ROS可能是棒曲霉素激活细胞自噬的启动因子。细胞内的多种细胞器都具有其特异的自噬过程，包括过氧化物酶体自噬、线粒体自噬、内质网自噬和核糖体自噬等。而这些细胞器均是产生ROS的主要部位，暗示了ROS在细胞器自噬中起关键调控作用。 棒曲霉素诱导转录因子Rpn4的过表达可能是另一种致毒途径。Rpn4负责调控细胞内蛋白酶体的丰度，参与蛋白质的降解。一旦Rnp4过表达，过多的蛋白酶体就会破坏重要的参与生命活动的蛋白质，导致细胞损伤。值得注意的是，目前这种棒曲霉素的致毒途径仅在酵母等少数细胞内得到报道，因此该机制需要更多的研究进行验证。 近年来真菌毒素与肠道菌群的相互作用正成为食品安全与健康领域的研究热点。人们发现肠道菌群与真菌毒素存在着双向调节作用：一方面，肠道菌群具有一定的抗环境胁迫能力，真菌毒素进入了机体胃肠道后，肠道微生物会积极降解毒素，保护宿主免受毒害；另一方面，真菌毒素会改变肠道菌群的多样性、结构组成和菌群数量，进而影响菌群的代谢水平。棒曲霉素与肠道菌群的相互作用研究尚为空白，值得进一步探究。 棒曲霉素作为一种有毒的真菌次生代谢产物，对食品质量安全和人体健康构成了巨大的威胁。调查显示食品中棒曲霉素的检出率极高，且频繁有棒曲霉素含量超标的情况发生，总体来看，棒曲霉素的污染态势不容乐观。棒曲霉素的毒性包括基因毒性、免疫毒性和生殖毒性等，肾脏、胃肠道、肝脏等是其致毒的主要靶器官，棒曲霉素发挥毒性的机制主要包括诱导生物活性分子结构损伤、诱导靶细胞氧化应激损伤和细胞自噬等，但棒曲霉素的毒性和毒性机制尚未完全清晰。因此，有必要展开进一步研究：1）食品中的真菌可同时分泌不同的真菌毒素，棒曲霉素可能与其他真菌毒素共存进而发挥联合致毒作用，因此需要研究共暴露混合真菌毒素的联合毒性效应；2）深入探索棒曲霉素的致毒机制，从分子水平阐明棒曲霉素诱导毒性的信号通路和关键靶点，这对于预防或缓解棒曲霉素对机体的毒害研究具有积极的指导作用；3）肠道菌群既是环境物质与宿主代谢之间的重要桥梁，又是棒曲霉素潜在的靶点，因此有必要揭示棒曲霉素与肠道菌群的互作关系，并探究胃肠道等靶器官与肠道菌群的毒性传导过程，这有利于预防和治疗棒曲霉素引发的胃肠道疾病。
深入认识棒曲霉素的毒性及毒性机制，不仅可为开展棒曲霉素毒性预防和缓解的研究工作提供指导依据，也对其他真菌毒素的解毒研究有着重要的参考价值，对保障食品安全、维护人民生命健康具有重要的意义。 本文《棒曲霉素的毒性及其机制研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷第11期309-316页，作者：李 勇，单 硕，吴丹舟，胡淑恒，许子牧，朱瑞瑜。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220515-196。
