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槲皮素抑制多巴胺和cAMP-调节磷蛋白截短异构体作为HER2阳性乳癌之曲妥珠单抗治疗抗药性辅助治疗

曲妥珠单抗(Trastuzumab)治疗抗药性是长期导致HER2阳性乳癌患者预后不良的原因。根据先前研究，多巴胺和cAMP-调节磷蛋白截短异构体(The truncated isoform of dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, t-DARPP)参与曲妥珠单抗抗药性并促进多种癌症患者之癌进展。为了分析乳癌中t-DARPP的表现量，透过Real-time PCR分析病患之成对肿瘤和周围正常组织，并证实HER2阳性乳癌肿瘤组织中DARPP-32家族之mRNA的高表现(n=19，P=0.002)。我们进一步建立了两个患者来源的异种移植小鼠模型来测试曲妥珠单抗的治疗效果，分别命名为模型1 (无反应)和模型2 (有反应)。透过FRET技术分析发现曲妥珠单抗无反应之PDX肿瘤组织中侦测到t-DARPP与p95-HER2 (HER2-ICD)蛋白之间交互作用。反之，模型2则无交互作用讯号。此外，使用Transwell与Western blot的分析证实t-DARPP可以透过上调上皮-间质转化信号蛋白与增强p95-HER2表现并促进细胞迁移能力。我们发现槲皮素(Quercetin) (25 μM，24 小时)有效降低HER2阳性乳癌细胞中的 t-DARPP表现。在t-DARPP之ShRNA抑制细胞中，槲皮素协同增强曲妥珠单抗透过抑制G2/M期之细胞周期增殖并诱导细胞凋亡。总之，通过靶向t-DARPP复合型治疗阳性乳癌患者之槲皮素与曲妥珠单抗治疗具备作为减缓抗药性之生物标志物潜力。