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食源性降胆固醇肽能有效抑制脂类吸收，调节脂质平衡，在预防和改善血脂异常及相关疾病方面具有潜在作用，但存在易被胃肠道蛋白酶降解，体内生物利用率低的问题。本研究以从牛乳蛋白中分离纯化的三种降胆固醇肽LQPE（Leu-Gln-Pro-Glu）、VLPVPQ（Val-Leu-Pro-Val-Pro-Gln）及VAPFPE（Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu）为研究对象，通过Caco-2细胞实验研究三种多肽的体外降胆固醇作用，而后构建高脂血症小鼠模型，探讨三种降胆固醇肽对小鼠脂质代谢和对肠道微生物多样性的影响。结果表明，LQPE、VLPVPQ及VAPFPE可以显著降低Caco-2细胞对胆固醇的吸收，减少细胞中尼曼匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick C1-like 1，NPC1L1）的翻译量；三种乳源肽均能显著降低高脂血症小鼠血清中甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）的含量，其中VAPFPE能显著降低血清总胆固醇（TC）和肝脏LDL-C含量；VAPFPE可显著上调肝脏中低密度脂蛋白受体（The low density lipoprotein receptor，LDL-R），下调胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1）的蛋白表达，上调小肠中肝X受体（liver X receptorα，LXRα），下调肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）、NPC1L1、乙酰辅酶A乙酰基转移酶2（Acetyl-CoA Acetyltransferase 2，ACAT2）蛋白表达，减少肠道对胆固醇的吸收和胆固醇酯的形成，促进肠道胆固醇的外排；灌胃VAPFPE后，可促进高脂血症小鼠肠道内有益菌Bifidobacterium、Faecalibaculum相对丰度增加，改善高脂饮食引起的肠道菌群紊乱。本研究中三种乳源肽均能调控Caco-2细胞胆固醇吸收，降低胆固醇在混合微胶束中的溶解度，在体内通过靶向调节血脂代谢相关因子及调节肠道菌群，协同降低血脂，本研究为开发新型功能性健康食品提供了理论基础。