食品界

J. Future Foods | 饮食与肠道菌群的相互作用及其对相关疾病的影响

Introduction

人体肠道内含有数万亿个微生物，这些肠道微生物是我们生理生态系统的重要组成部分。肠道始终暴露于不断变化的环境中，从分娩开始，环境就对个体肠道微生物的组成、功能和新陈代谢有很大的影响。饮食、抗生素、病原体和生活习惯等环境因素，都可以直接或间接地影响宿主的新陈代谢。其中，饮食是影响肠道微环境最显著的因素，肠道微生物群能够对宿主不断变化的饮食模式做出反应，进而促进内环境稳定。

肠道菌群利用碳水化合物产生短链脂肪酸

每天大概有20～60 g的抗性淀粉和低聚糖等膳食碳水化合物可避免宿主酶的消化到达结肠，并产生多样的代谢物，这既反映了底物的化学多样性，也反映了微生物群的显著代谢能力。不易消化的碳水化合物通常是微生物发酵的主要底物，包括植物细胞壁的结构多糖（非淀粉多糖）、抗性淀粉和某些可溶性低聚糖（如低聚果糖）。健康成人体内主要发酵产物是气体和有机酸，其中最主要的三种短链脂肪酸（SCFAs）分别是：乙酸、丙酸和丁酸（通常以3：1：1的比例存在），它们在结肠中的总浓度约为50～150 mmol/L。丁酸是肠道上皮细胞首选的能量来源，其在系统循环中的浓度较低，丙酸主要在肝脏代谢，只有乙酸在外周血中达到相对较高的浓度。这三种短链脂肪酸在调节肠道健康和疾病方面具有广泛的作用。丁酸占到结肠细胞能量来源的很大一部分，并能通过抑制结直肠癌细胞的增殖和促进细胞凋亡而起到抗癌的作用。

图1 肠道菌群产生的SCFA在人类健康中的作用及肠道菌群参与的间接机制

膳食脂肪及其肠道菌群代谢物

肠道微生物影响宿主的脂质代谢。例如，结肠中的某些细菌利用分泌到肠道的胆盐产生次级胆汁酸。来自这些细菌的一小部分胆汁酸被吸收到血液中，可以通过核受体或G蛋白偶联受体调节肝脏和/或全身的脂质和葡萄糖代谢。除此之外，肠道中的微生物具有脂肪酶，可以将甘油三酯和磷脂降解成带极性的基团和游离脂质。甘油三酯占总膳食脂肪中的95%，而磷脂（主要以磷脂酰胆碱的形式）只占一小部分。磷脂胆碱的代谢产物对宿主存在广泛的影响。胆碱是胆汁中一种丰富的化学成分，肉碱是肉类中的一种丰富的营养物质，尤其是红肉。具有三甲胺（TMA）中[N(CH₃)₃]这一结构的成分，如胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱，可以被肠道微生物群中的梭状芽孢杆菌（主要是梭状芽孢杆菌XIVa和真细菌属）和变形杆菌利用，然后与这些微生物产生的TMA裂解酶发生反应形成三甲胺。TMA被宿主吸收，通过门静脉循环输送到肝脏后，被肝脏黄素单加氧酶（FMOs；主要是FMO3）迅速转化为TMAO。TMAO最终主要由肾脏代谢。鱼腥味综合征（或三甲氨基尿症）的患者由于体内缺乏FMO3，导致先天无法正常代谢TMA。

图2 膳食脂肪对肠道菌群和宿主代谢的影响

膳食氨基酸的代谢

与碳水化合物和脂肪相比，宿主对蛋白质的消化能力起伏较大，除了受蛋白来源（如植物或动物）影响外，还受到食品加工程序、大分子营养素比率和转运时间等因素的影响。氨基酸发酵的过程中会产生大量的副产物，例如胺、酚类、吲哚和含硫化合物。这些化合物中就包括对宿主有毒害作用的化合物。

含硫氨基酸例如半胱氨酸和甲硫氨酸，可以被基因组中含有必需的降解酶的细菌如变形菌门细菌（Proteobacteria），梭菌属细菌（Clostridium）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）细菌降解。分解代谢后，分别产生硫化氢和甲硫醇。虽然在一定程度上H₂S的浓度增加可以减轻结肠炎症的发生发展，但H₂S的浓度增加至一定髙度时可以降低细胞的呼吸作用，破坏结肠粘膜上皮细胞，这是通过抑制细胞色素氧化酶来实现的。组氨酸的分解代谢会产生组胺。组胺是一种强烈的血管舒张剂。组胺在过敏反应中发挥促炎作用，且与哮喘的发病机制有关。组胺也是一种神经递质，调节如觉醒、运动、树突状细胞活动、痛觉以及学习和记忆等几种生理过程。除此之外，精氨酸可以转化为谷氨酸，谷氨酸可以脱氨生成4-氨基丁酸酯（GABA）。GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，其受体表达的改变与抑郁和焦虑的发病机制有关。芳香族氨基酸降解可产生多种吲哚类和酚类化合物，可作为毒素或神经递质。苯丙氨酸的分解代谢可产生苯乙胺和反式肉桂酸。苯乙胺是一种神经递质，同样会促进5-羟色胺的释放，影响人的情绪、精力和注意力。

图3 氨基酸的肠道微生物发酵产生几种重要的代谢物

肠道微生物群关联的代谢疾病

肥胖

通过分析小鼠的肠道菌群，发现肥胖小鼠肠道中厚壁菌门比例相对升高，而拟杆菌门细菌含量下降。同时在分析人体的肠道菌群构成时，与上述动物模型变化一致。然而肠道菌群的代谢与肥胖之间的具体因果关系现在还不甚清楚。有报道认为肠道微生物暴露于高热量的营养物质时，动物体内乙酸盐的产生和增加，进而激活副交感神经系统，导致胃泌素分泌和葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）增加，从而促进动物对于高热量食物的食欲增加和能量储存增加。

糖尿病

已有研究表明，1型与2型糖尿病的患者都存在肠道菌群失调。有研究证明了2型糖尿病患者的肠道微生物群与健康个体存在差异2型糖尿病患者肠道内的肠杆菌、酵母菌增多，双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌减少。而肠道菌群失调与胰岛素抵抗相关, 改善菌群失调有助于控制糖尿病。

炎症性肠病（IBD）

IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，都是慢性复发性胃肠道炎症性疾病。近几年的研究表明磷酸激酶RIPK3和效应分子MLKL介导的程序性坏死在影响肠道上皮细胞的稳态平衡，促进慢性肠炎中起重要作用。研究人员发现在摄入高脂肪高蛋白的西式饮食之后，肠道微生物的代谢物会导致肠道上皮细胞上的mTOR异常激活，mTOR是整合细胞内、外的营养和生长信号，参与调节细胞代谢、生长和分化发育的核心分子，其活性受到TSC1和TSC2异源二聚体的精细调控。此外，mTOR激活和细胞坏死在IBD病人中呈现正相关性，表明mTOR通路可能参与肠炎致病。

精神类疾病

由于肠道菌群的失调导致肠道内一些代谢产物含量的改变，例如L-芳香族氨基酸的代谢产物GABA、5-HT等。除此之外，血浆中的促炎性内毒素-脂多糖（LPS）也会增多。由于肠道渗透性的变化会导致更多肠道产生的LPS进入血液系统，LPS是革兰氏阴性菌外膜的一个组成部分，过量的LPS对会神经系统产生损伤，它引起了杏仁核的异常活动，杏仁核正常负责调节情绪，影响大脑的身体活动并调节神经肽的进一步产生。这些反应与抑郁症状、疲劳、自主神经和胃肠道症状以及主观感染性“病”感有关。再者LPS可能会破坏血脑屏障，导致更多的毒性物质（环境毒素，病原体等）进行中枢系统。进一步导致抑郁、自闭等精神类疾病。

心血管疾病

动脉粥样硬化性CVD的风险与肠道菌群的失调有明显的关联性，革兰氏阴性菌细胞壁中含有的LPS可刺激免疫反应，加速心血管疾病的进程。内毒素血症是动脉粥样硬化形成的重要危险因素，是LPS与动脉粥样硬化性疾病之间关系的纽带。LPS易位到心血管组织与TLR4相互作用，导致炎症反应。内毒素（LPS）升高会引起全身炎症，并释放增强形式的细胞因子。LPS/TLR4信号通路激活时，大量蛋白质被募集，产生大量促炎细胞因子，促进血管炎症和CVD的发展。

图4 高蛋白、高脂肪饮食引起的代谢性疾病

第一作者

刘昭曦，女，山东大学博士。主要从事多组学整合关联的肠道微生物组研究。

通信作者

陈敏，女，山东大学微生物技术研究院，微生物技术国家重点实验室教授，泰山产业领军人才，博士生导师。主要研究领域为微生物表面多糖及多糖蛋白缀合物制备新技术。先后主持、参与多项国家自然基金项目、重大新药项目、973项目、863项目、教育部科学技术研究重大项目等。近五年来，以第一或通讯作者在国际期刊发表SCI论文50余篇，其中有1篇文章当年被海外医药媒体报道，1篇选为当年亮点文章，1篇于2019年当选为“十大媒体关注度文章”。获授权发明专利7项。

A review of the interaction between diet composition and gut microbiota and its impact on associated disease

Zhaoxi Liu^a, Meihua Liu^b, Jing Meng^c, Lushan Wang^a, Min Chen^a,*

^a State Key Laboratory of Microbial Technology, Shandong University, Qingdao 266237, China

^b Qingdao Center Medical Group, Qingdao 266200, China

^c Jinan Maternity and Child Care Hospital, Jinan 250000, China

*Corresponding author.

Abstract

Dietary intake has an impact on the development of gut microbiota. Humans require carbohydrates, protein, fat, and other nutrients on a daily basis to provide energy for the growth, maintenance, and repair of body tissues. These nutrition-induced changes in gut microbiota may be used to alter host physiology, including disease development and progression, such as obesity and diabetes. More research is needed to fully understand how diet influences microbiota and how microbiota influence host health. The pathways of carbohydrate, protein, and fat metabolism, as well as their interactions and regulatory mechanisms, are described in this review, as well as how diet shapes the microbiota, how dietary-microbiome crosstalk may affect disease development and progression, and how this information could be used to maintain intestinal health.

Reference:

LIU Z X, LIU M H, MENG J, et al. A review of the interaction between diet composition and gut microbiota and its impact on associated disease[J]. Journal of Future Foods, 2024, 4(3): 221-232. DOI:10.1016/j.jfutfo.2023.07.004.