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FSHW | SESN2缺失减弱了运动对高脂饮食喂养小鼠肠道菌群的改善效应
2023-11-14作者：来源：责任编辑：食品界 字体A+AA-
Introduction
目前，全球超重及肥胖人口数突破19亿，肥胖已成为一项十分严峻的公共健康问题。最新研究表明，肠道菌群作为机体重要的“内分泌器官”，菌群紊乱所致的“肠-肝轴、肠-脂肪轴”失衡是诱导机体产生肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢紊乱性疾病的重要原因之一。Sestrin2 (SESN2) 作为一种高度保守的细胞应激诱导蛋白，在调节细胞内质网应激、促进肠黏膜上皮细胞损伤后修复过程中发挥重要作用。前期研究发现，SESN2缺失同样能够加重小鼠由高脂饮食诱导的糖、脂代谢稳态失衡。运动作为临床预防和治疗多种慢病的重要手段，研究发现，SESN2缺失显著降低了运动对小鼠糖、脂代谢稳态的改善效应，其中机制目前并无相关研究。为进一步明确运动改善机体能量代谢的潜在的机制及SESN2在其中的作用，天津医科大学于春霞博士等人通过分析WT和SESN2-/-小鼠的肠道菌群结构差异及运动对两种基因型小鼠肠道菌群组分的影响，提出运动对小鼠能量代谢稳态的改善效应可能与小鼠肠道菌群结构变化有关，肠道菌群结构紊乱可能是诱导SESN2-/-小鼠能量代谢异常的主要原因。
Results and discussion
小鼠肠道菌群结构差异
为明确各组小鼠的肠道菌群结构变化，研究者采用weighted/unweighted unifrac法对小鼠肠道菌群结构进行多样性及聚类性分析。结果发现，不同干预因素 (饮食、运动及基因型等) 使各组小鼠肠道菌群结构存在显著性差异。
图1 菌群β多样性分析 (A-B) 菌群聚类分析(C)
小鼠肠道菌群组分差异
为进一步评估不同干预因素对小鼠肠道菌群组分的影响，研究者分别在菌门和菌属水平上对小鼠肠道菌群组分进行详尽分析。结果发现，小鼠肠道菌群主要由Firmicutes, Bacteroidota, Actinobacteriota, Deferribacterota, Desulfobacterota, Verrucomicrobiota及Campilobacterota等7种菌门构成，其中4 种菌门在WT和SESN2-/-小鼠间存在显著性差异，包括Firmicutes (23% vs 22%)、Bacteroidota (2.6% vs 3.0%)、Actinobacteriota (22% vs 48%) 和Deferribacterota (22% vs 7.4%)。长期高脂饮食喂养显著增加了各组小鼠肠腔中Firmicutes/ Bacteroidota (F/B) 比例，但运动训练仅显著降低了HE 组小鼠肠腔中菌群F/B比值，对SHE组小鼠菌群结构影响不明显。
菌属水平上，研究者采用线性判别分析法 (linear discriminant analysis (LDA) effect size, LEfSe) 对各组小鼠肠道菌属组分进行详尽分析。结果发现，Dubosiella, Romboutsia, Streptococcus, Enterococcus, Candidatus, Saccharimonas, Lactococcus, Escherichia-Shigella, Erysipelotrichaceae 及Leuconostoc等与肥胖症发生发展相关的菌属在HC 组小鼠肠腔中高度富集；Lactobacillus, Faecalibaculum 及Coriobacteriaceae_UCG-002等与高胰岛素血症、高脂血症发生发展相关的菌属在SHC组小鼠肠腔中高度富集。值得注意的是，长期有氧运动仅显著改善了HE组小鼠的肠道菌群结构，降低了肠道致病菌数量，但运动对SESN2-/-小鼠菌群结构的改善效应不明显。
图3 肠道菌属组分分析
小鼠肠道菌群的共线性网络分析
图4中，作者对各组小鼠的肠道菌群结构进行共线性网络分析，以评估小鼠肠道菌群结构的相似性和差异性。度中心性是共线性网络分析的重要指标，度中心性越高，表明该节点所代表的菌门在该菌群结构中越重要。介数中心性主要用于衡量菌门间的相互作用关系，介数中心性越大，该节点所代表的菌门在菌群网络连接性中越重要。研究发现，长期高脂饮食喂养使各组小鼠肠道菌群结构的离散度明显增加，菌群总节点数减少，菌门关联性减弱。长期有氧运动显著改善了HE组小鼠菌群结构的度中心性及介数中心性，菌门节点紧密性较对照组明显增加，但运动对SHE组小鼠菌群结构改善效应不明显。提示，SESN2缺失减弱了运动对小鼠肠道菌群结构的恢复。
图4 肠道菌群共线性网络分析
菌群结构变化与机体代谢参数的相关性分析
为进一步明确小鼠肠道菌群结构变化对机体能量代谢稳态的影响，研究者分别将小鼠各项代谢参数与小鼠菌群α多样性进行线性回归分析。结果发现，小鼠体重、血糖、血脂及血清炎症因子水平与肠道菌群多样性均呈显著正相关。
图5 菌群结构变化与机体代谢参数的相关性分析
肠道菌群功能预测分析
依据各组小鼠的肠道菌群结构变化，研究者对小鼠肠道菌群进行功能性预测分析。结果发现，与HC组小鼠相比，SHC组小鼠肠腔中与糖、脂合成代谢相关的酶类含量较对照组显著增加，与氧化代谢相关的酶类含量明显减少。长期有氧运动仅显著增加了 HE组小鼠肠道中与代谢相关的酶类含量。提示运动对机体能量代谢稳态的影响可能与菌群结构变化密切相关。
图6肠道菌群功能预测分析
Conclusion
此项研究首次提出，运动对机体能量代谢稳态的影响与肠道菌群结构变化密切相关，SESN2缺失对菌群结构的影响是减弱运动对敲除小鼠糖、脂代谢改善效应的主要原因。
第一作者简介
通信作者简介
SESN2 ablation weakens exercise benefits on resilience of gut microbiota following high-fat diet consumption in mice
Chunxia Yua, Peng Zhangb, Sujuan Liuc, Yanmei Niub, Li Fua,b,*
a Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Science, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
b Department of Rehabilitation, School of Medical Technology, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
c Department of Anatomy and Histology, School of Basic Medical Science, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
*Corresponding author.
Abstract
Gut dysbiosis is associated with several pathological processes. Previous study showed that regular exercise can protect against dysmetabolism in high-fat diet (HFD) fed mice through butyrate-SESN2 pathway, and SESN2 ablation weakened the protective effects of exercise. Here, we investigated whether SESN2-deficiency suppresses the exercise response to microbiota composition and subsequently reduces the benefits of exercise on dysmetabolism induced by HFD. Wild type (WT) and SESN2−/− mice were assigned to five-groups, fed with either normal chow or HFD and with or without exercise training for 15-week. Fecal microbiota composition and function were assessed by 16S rRNA sequencing. The sequencing results showed that SESN2−/− mice displayed differed microbiome profile from WT mice. Exercise enriched the microflora diversity and increased the beneficial microbial species in WT mice, and SESN2 ablation weakened the beneficial effects of exercise on microbial resilience following HFD consumption. Moreover, network analysis revealed that exercise increased correlation density and clustering of operational taxonomic units in WT mice only. KEGG demonstrated that some dominant metabolism-related enzymes and modules increased in SESN2−/− mice. Our results indicated that the effects of exercise on metabolism are associated with the perturbations of gut microbiota composition and function, suggesting that SESN2 contributes to maintain metabolic homeostasis.
