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—— 中国食品杂志社
目的：探讨白藜芦醇（resveratrol，RSV）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotatede hydrogenase，DHODH）增加胰腺癌细胞对顺铂（cisplatin，DDP）敏感性的效应，并从铁死亡角度分析其潜在的作用机制。方法：使用不同剂量的DDP处理人胰腺癌细胞系PANC1（0、10、20、30、40、50、60、70、80 μmol/L）和人原位胰腺腺癌细胞系BxPC-3（0、2、4、6、8、10、12、14 μmol/L），诱导细胞铁死亡。使用布喹那（brequinar，BQR）和RSV对细胞进行干预，探讨其对DDP诱导的胰腺癌细胞铁死亡的影响。通过测定细胞活力、细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、溶质载体家族7成员11 xCT和DHODH蛋白的表达水平，探讨DDP及BQR/RSV联合干预对细胞内铁死亡相关分子的影响。通过分光光度法测定丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，评估脂质过氧化程度，并且通过检测细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的水平，进一步了解氧化应激的变化。通过JC-1荧光探针检测线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP），探讨细胞内线粒体功能的变化。采用免疫荧光法检测细胞增殖标志物Ki-67的水平，评估细胞增殖的变化。结果：DDP处理诱导胰腺癌细胞发生铁死亡（P＜0.05）。BQR和RSV单独使用或联合DDP作用均能够显著降低胰腺癌细胞中GPX4、xCT和DHODH的蛋白表达水平（P＜0.05），同时降低MMP和Ki-67水平（P＜0.05）。相反，BQR/RSV处理提高了细胞内ROS和MDA水平，与DDP联用的效果更为显著（P＜0.05）。转染DHODH腺病毒后，显著逆转了DDP＋RSV联合处理对胰腺癌细胞增殖抑制的作用。结论：在胰腺癌组织中DHODH表达上调。DHODH抑制能够促进胰腺癌细胞铁死亡，增强顺铂敏感性。RSV可能作为一种DHODH的抑制剂促进DDP诱导的胰腺癌细胞铁死亡。
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