Alzheimers

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,是最常见的痴呆类型，占所有病例的60%～80%。它是由大脑中的神经细胞（神经元）受损引起的。大脑的神经元对思考、行走、说话和所有人类活动都至关重要。在老年痴呆症中，最先受损的是大脑中负责记忆、语言和思考的部分。因此，最初的症状往往是记忆、语言和思维问题。然而，阿尔茨海默氏症是一种进行性疾病，这意味着它会随着时间的推移而恶化。它发展的速度和受到影响的能力因人而异。随着时间的推移，更多的神经元受损，更多的大脑区域受到影响。

01 阿尔茨海默病中脑内蛋白质的变化

近期，对人类阿尔茨海默病脑组织的蛋白质组学研究有潜力识别导致疾病的蛋白质变化，并识别新的药物靶点。研究分析了38份已发表的阿尔茨海默病蛋白质组学研究，生成了一份人类脑组织中横跨13个大脑区域、三个疾病阶段(临床前阿尔茨海默病、轻度认知障碍、晚期阿尔茨海默病)的蛋白质变化图，以及富含淀粉样斑块、神经纤维缠结、还有脑淀粉样血管病。数据集被编译成一个可搜索的数据库(NeuroPro)。NeuroPro提供了一个全面的路线图，展现了在整个AD进展过程中发生在人类大脑中的蛋白质变化。同时提供了对AD发病机制的深入了解，并突出了AD的潜在药物靶点和生物标志物。其新颖之处在于对不同质谱数据集的联合分析方法，当单独分析时，这些数据集的范围往往有限，而在线数据库允许用户立即将AD脑蛋白的变化与临床疾病阶段、脑区域特异性、与神经病理学和疾病中的亚细胞/生化变化(如亚细胞定位或疾病中的不溶性)的关联放在一起。通过使用NeuroPro以探究AD发病机制的关键问题。

结果表明：1）表明AD组织的蛋白质组学研究高度一致；2）表明斑块、NFTs和CAA中富含的蛋白质在很大程度上是特异的，并且独立于大部分组织中更广泛的蛋白质变化；3）AD患者和AD早期临床阶段的抵抗脑区存在许多相似的蛋白质改变；4）确定了AD中一些最早的蛋白质变化，包括我们假设在神经病理学发展之前发生的子集。这些结果只是部分典型例子的类型分析。NeuroPro的另一个关键优势是用户可以搜索自己的数据集。NeuroPro为新生成的关于AD中蛋白质命中参与的数据提供了即时背景，并允许AD和其他疾病中蛋白质变化之间的快速比较。除此之外研究发现，AD疾病中存在848种蛋白质被持续改变。比较早期和晚期阿尔茨海默病的蛋白变化，发现与突触、囊泡和溶酶体途径相关的蛋白在疾病早期出现变化，但线粒体相关蛋白表达变化的广泛变化仅在晚期阿尔茨海默病中可见。

Reference:

ASKENAZI M, KAVANAGH T, PIRES G, et al. Compilation of reported protein changes in the brain in Alzheimer’s disease[J]. Nature Communications, 2023, 14: 4466. DOI:10.1038/s41467-023-40208-x.

02 阿尔茨海默病-唐氏综合征和早发性阿尔茨海默病中组织蛋白酶B的丰度、活性和小胶质细胞定位

随着目前对阿尔茨海默病机制的探究，越来越多的研究将目光转向阿尔茨海默病与其他病症之间的联系及作用机制，以期更进一步探究疾病之间潜在的互作机制，有利于进一步找到作用靶点，为患者提供更贴合的治疗方案。组织蛋白酶B是一种半胱氨酸蛋白酶，涉及阿尔茨海默病发病机制的多个方面。这种酶的内源性抑制剂cystatin B (CSTB)编码于21号染色体上。因此，患有唐氏综合症(一种由于多了21号染色体而引起的遗传疾病)的人，就多了一种内源性酶抑制剂。患有唐氏综合症的人患早发性阿尔茨海默病(EOAD)的风险也显著增加。在唐氏综合症患者中，CSTB的额外拷贝对阿尔茨海默病发展的影响尚不清楚。在本研究中比较了组织蛋白酶B和CSTB在唐氏综合症和阿尔茨海默氏症患者中的生物学特性，以及在阿尔茨海默氏症患者或健康老化的二染色体组个体中的生物学特性。

研究发现组织蛋白酶B酶的活性在唐氏综合症和阿尔茨海默氏症患者的大脑中降低了与患有阿尔茨海默氏症的二染色体组个体相比。这种变化与成熟酶丰度或组织蛋白酶-B +细胞数量的变化无关。同时，唐氏综合症和阿尔茨海默氏症患者的大脑中CSTB的丰度显著增加。与患有和不患有阿尔茨海默病的二体个体相比，患有唐氏综合征和阿尔茨海默病的个体的大脑中CSTB的丰度显著增加。在唐氏综合征的小鼠和人细胞临床前模型中，CSTB的3个拷贝增加了CSTB蛋白丰度，但这不足以调节组织蛋白酶B活性。EOAD和阿尔茨海默氏病-唐氏综合征共享许多重叠的机制，但在21三体的个体中存在疾病差异。了解这一生物学知识将确保患有唐氏综合症的人获得最合适的阿尔茨海默病治疗方法，而且将为疾病的发病机制提供更广泛的独特见解。

Reference:

WU Y X, MUMFORD P, NOY S, et al. Cathepsin B abundance, activity and microglial localisation in Alzheimer’s disease-Down syndrome and early onset Alzheimer’s disease; the role of elevated cystatin B[J]. Acta Neuropathologica Communications, 2023, 11: 132. DOI:10.1186/s40478-023-01632-8.

03 β淀粉样蛋白暴露的星形胶质细胞通过改变载铁蛋白和全转铁蛋白的比例，诱导铁从血脑屏障内皮细胞转运

过往有研究发现，在阿尔茨海默病发作的早期可以观察到过量的脑铁积累。脑铁水平的增加是由于血脑屏障的铁转运机制失调。星形胶质细胞释放信号（载脂蛋白和全铁转铁蛋白），将脑铁需求传达给内皮细胞，以调节铁转运。因此，本研究使用iPSC衍生的星形胶质细胞和内皮细胞来研究早期-疾病水平的淀粉样蛋白-β如何干扰星形胶质细胞分泌的铁转运信号，以刺激内皮细胞的铁转运，显示了在AD aβ早期沉积过程中铁的过度积累可能的机制。

研究证明，低水平的Aβ处理的星形胶质细胞，与早期AD病理一致，刺激了血脑屏障内皮细胞的铁运输。暴露于Aβ CM的EC显著增加了铁的运输，但没有改变EC单层通透性，说明ECs本身并没有损坏或泄漏，而是在铁的运输过程中发生的。当检测涉及铁转运的蛋白时，发现暴露于Aβ CM的ECs中DMT1和Fpn增加，这与铁转运和释放的增加是一致的。这些数据均表明aβ CM中的一种成分向ECs信号，以增加铁的运输。除此之外，星形胶质细胞aβ CM铁含量降低的一种可能解释是代谢活动增加了铁的摄取。星形胶质细胞摄取大量铁，在活性受到影响之前，其铁含量可增加9倍。以往关于铁在AD中的叙述长期以来都集中在铁对中期疾病病理和铁超载的影响上。而此研究独特地指出，疾病的早期阶段是由铁的过度积累引起的，首次揭示了星形胶质细胞和EC之间的正常通信是如何被一种毒素挪用而引发大脑铁获取失调的过程。这些数据建立在研究人员对apo和holo-Tf在调节大脑铁摄取中的作用的论证之上，并将其扩展到病理环境中。了解这种对病理物质的正常反应是如何导致AD患者脑铁过度积累的，可能为减轻脑铁过度积累的下游损害提供了一个可能的治疗干预点。

Reference:

BARINGER S L, LUKACHER A S, PALSA K, et al. Amyloid-β exposed astrocytes induce iron transport from endothelial cells at the blood–brain barrier by altering the ratio of apo- and holo-transferrin[J]. Journal of Neurochemistry, 2023. DOI:10.1111/jnc.15954.