FSHW | 热量限制对遗传路径的影响

2023-06-07 23:52:48

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前言

器官的功能运作、信号的形成和传输以及酶和激素的调节等代谢都需要能量。由此可见，能量对于生物体的生存至关重要。热量限制是指在不造成营养不良的前提下减少营养摄入，对延长寿命、预防肥胖、延缓骨质疏松和脑萎缩的发生、降低癌症发病率等具有重要作用，同时也对心肌僵硬和功能障碍、氧化应激和抑制炎症通路等方面具有有益作用。

细胞代谢过程围绕ATP的产生和消耗。由于热量限制，指示细胞内能量密度的NADH和ATP减少，导致NAD⁺和AMP增加。这会刺激两种细胞能量和营养感受器：去乙酰化酶sirtuin（SIRT）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）。这两种酶的激活可以启动机体的热量限制效应。NAD⁺激活SIRT1，AMP激活AMPK，从而抑制mTOR的活性并刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ-共激活因子-1α（PGC-1α）。此外，SIRT3和AMPK的刺激会激活FoxO转录因子，从而增强线粒体功能，减少受损线粒体数量，进而延缓与年龄相关的疾病发生。在热量限制的同时，一些循环参数降低，尤其是胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的降低会影响机体的新陈代谢和生长发育。血清胰岛素和IGF-1的减少抑制了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的活性，从而抑制Akt蛋白的活性。因此，热量限制既可以抑制肿瘤生长还可以延长寿命。此外，热量限制也会抑制生长激素/IGF-1代谢途径和mTOR活性，从而调节代谢内部平衡，甚至可以提高老年人对癌症的抵抗能力。热量限制还会导致SIRTs表达增加，抑制NF-κB信号通路，增强基因组稳定性，并通过组蛋白去乙酰化调节分子内部平衡。

SIRT

SIRTs是Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶（HDAC），也被称为NAD⁺依赖性组蛋白去乙酰化酶，具有7种亚型。SIRTs与机体能量摄入、代谢健康以及线粒体正常运作息息相关。沉默调节因子2（Sir2）最早被发现于酵母细胞，并被鉴定命名为SIRTs。已有研究揭示新陈代谢、基因组抑制及其与衰老的关系。SIRTs基因表达的激活和增加会增强基因组稳定性，调节新陈代谢内部平衡。

SIRTs是一类饮食敏感性酶，具有抗衰老作用。细胞内不同部位分布着不同SIRT亚型，调节着机体的细胞反应。SIRT1，SIRT6和SIRT7存在于细胞核中，特异性调控表观遗传基因的表达，还会通过去乙酰化特定转录因子和酶来控制活性。SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体中，控制代谢酶的活性并对氧化应激具有调节作用。这三类亚型在热量限制的刺激下具有应激耐受性，使细胞进行线粒体氧化代谢。SIRT2分布于细胞质中并调节细胞周期，保护细胞免受基因组不稳定的影响，并预防肿瘤的生长。

AMPK

当细胞内能量浓度低时，单磷酸腺苷（AMP）水平升高，三磷酸腺苷（ATP）水平降低。因此，AMPK被激活，加速生成ATP的分解代谢途径并抑制消耗ATP的合成代谢途径。在饮食、热量限制以及运动等能量限制的干预下，AMPK的活性增强。

AMPK主要通过刺激SIRT1、PGC-1α、ULK1蛋白引发线粒体生物合成、葡萄糖吸收、脂肪β氧化和细胞凋亡。在热量限制的情况下，SIRTs和AMPK两种酶会被激活，并且相互影响。AMPK感受到NAD⁺：NADH比例上升而激活SIRT1。这种基础的相互作用对于机体维持其能量平衡至关重要。AMPK通过直接和间接（通过SIRT激活）刺激PGC-1α影响线粒体生物合成。线粒体生物合成的激活刺激骨骼肌利用脂肪酸代替葡萄糖作为能量来源。

AMPK的活性对突触可塑性、突触活性、神经细胞可塑性、记忆形成以及预防认知能力下降和神经退行性变等方面具有重要作用。此外，AMPK通过抑制mTOR信号作为抗肿瘤活性刺激细胞凋亡并抑制癌细胞生长。

热量限制对氧化应激和线粒体生物合成的影响

氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡并倾向于氧化的一种生理状态。氧化应激的标志物包括DNA、脂质和蛋白质氧化产物以及过氧化产物。其来源包括饮食氧化应激、促氧化应激和生理性氧化应激。这些或类似的化合物已经被用作终产品应用于评价热量限制或其他干预措施对氧化应激水平的影响。

细胞内含锰超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化酶的产生及其活性也可能受到热量限制的影响。活化的SIRT1和AMPK通过FoxO3刺激抗氧化应激。AMPK介导的p53蛋白刺激抗氧化基因的表达和细胞凋亡。此外，FoxO的激活不仅由SIRT介导，还可以通过抑制胰岛素/IGF-1通路来实现。抑制胰岛素/IGF通路刺激胰岛素受体的生成，提高胰岛素敏感性，有助于延长寿命以及缓解其对氧化应激的影响。这些分子之间的复杂关系如图1所示。

图1 热量限制诱导SIRT1和AMPK表达，SIRT1和AMPK刺激FOXO3、PGC-1α并增强Sestrins蛋白表达，同时AMPK促进p53转录

线粒体是有氧呼吸的基本细胞器，其动态功能结构保证了能量的产生和细胞内功能的规律性运作。线粒体生物合成由细胞核和线粒体产生的线粒体蛋白相互作用调节。细胞核内线粒体蛋白的表达受Nrf1和Nrf2转录因子的调节。此外，如雌激素相关受体α（ERRα）和cAMP应答元件（CREB）等转录因子也参与了线粒体基因调控。在热量限制的情况下，细胞内活化的能量感受器SIRT1和AMPK刺激PGC-1α，诱导线粒体生物合成，降低炎症反应并提高ROS解毒能力。

热量限制对细胞凋亡和细胞自噬的影响

在热量限制的影响下，AMPK通过磷酸化增加p53活性，停止细胞运作。同时，AMPK表达的增加促进了p53的转录和磷酸化，并诱导细胞凋亡。SIRT1通过调控FoxO和半胱氨酸蛋白酶调控细胞凋亡。具体地，通过调节FoxO的表达及其活性保护细胞免受凋亡，同时刺激半胱氨酸蛋白酶诱导细胞凋亡。根据SIRT1激活不同细胞调控不同代谢途径之间的平衡，从而决定细胞的命运。

热量限制通过自噬作用促进细胞再生。在热量限制的影响下，活化的AMPK会抑制mTORC蛋白信号并刺激ULK1蛋白，从而促进细胞自噬。此外，热量限制下活化的AMPK和SIRT1通过诱导FoxO转录因子刺激细胞自噬相关蛋白的表达。活化的SIRT1通过Atg5、Atg7、Atg8自噬蛋白的去乙酰化参与自噬调节。靶蛋白与酶之间的相互关系如图2所示。

图2 SIRT1和AMPK的活化刺激Foxo和PGC-1α，同时可能参与NF-κB通路相关的抗氧化应激和抑制炎症反应

热量限制对脂肪组织的影响

热量限制会减少由衰老引起的疾病，提高生活质量，延长寿命。SREBP1c是脂代谢的主要转录调节因子，调控脂肪酸生物合成相关基因的表达。热量限制会刺激SREBP1c，从而提高脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、ATP柠檬酸裂解酶（ACYL）和苹果酸酶-1（Me-1）水平，这些酶与脂肪酸的合成相关。SREBP1c转录因子还会通过刺激PGC-1α参与线粒体生物合成和氧化应激代谢。SREBP1c参与的线粒体生物合成仅发生在白色脂肪组织中，且SREBP1c在其中具有至关重要的作用。因此，可以认为SREBP1c转录因子会影响脂肪组织的重组、褐变以及其参与能量代谢的途径。

热量限制的风险

限制热量摄入最大的风险在于由于代谢适应现象导致能量消耗的减少。此外，热量限制可能会损害骨质量和骨结构，对骨密度产生不利影响，尤其是对骨骼迅速发育中的年轻人。热量限制也可能会导致血清中IgG和IgA水平的显著降低，以及循环自然杀伤细胞（NK细胞）数量的显著降低。这也许是因为热量限制会影响NK细胞的成熟，减少成熟细胞数量。特别是在年纪较大时，开始限制热量摄入可能会加剧这类情况的发生。

总结

热量限制指在不导致营养不良的前提下减少营养摄入。这已经成为了一种用于延长寿命和保持年轻的非遗传性干预措施。AMPK和SIRT酶作为两种细胞能量感受器，受热量限制的影响调控机体基础代谢。SIRTs的活化诱导FoxO蛋白表达，从而刺激抗应激能力和细胞自噬。AMPK的活化促进p53的转录并诱导FoxO，进一步激活抗氧化应激性、抑瘤性和细胞凋亡，增强抗氧化系统、DNA修复和自噬基因的表达。SIRTs和AMPK的激活增强了线粒体生物合成，减少氧化应激。此外，热量限制对脂肪组织的调控具有重要作用。

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