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雷红涛教授：黄曲霉毒素B1基于“肠-肝”轴诱发肝细胞焦亡的机制研究
2023-08-04 15:06:23 167
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黄曲霉毒素B1基于“肠-肝”轴诱发肝细胞焦亡的机制研究

长期以来黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1，AFB1）的肝毒性被认为是代谢产生的AFB1-8,9-环氧化物破坏细胞DNA所致，然而这并不能解释不同物种对AFB1敏感性差异较大的问题。本项目提出AFB1扰动肠道菌群及其代谢物致使机体肝毒性的假设，验证并阐释了AFB1基于“肠-肝”轴诱发肝细胞焦亡的分子机制。首先采用高通量测序和代谢物组学对AFB1染毒小鼠粪便中菌群以及代谢物进行分析，显著改变小鼠肠道菌群的多样性、丰富度和组成结构；同时发现差异代谢物与肝细胞焦亡和特征菌群呈强正相关。然后，构建伪无菌小鼠、无菌粪便代谢物移植和粪菌移植小鼠模型，探究“肠-肝”轴与AFB1肝毒性间的因果关系。发现AFB1无法诱发伪无菌小鼠肝细胞焦亡，移植AFB1扰动的肠道菌群或代谢物的小鼠表现出显著的肝细胞焦亡，且受扰动的代谢物比菌群更易激活肝细胞焦亡信号通路，表明了菌群代谢物在AFB1诱发小鼠肝细胞焦亡中的关键作用。随后，基于与焦亡关键蛋白TLR4和NLRP3的结合，采用分子对接手段筛选出特征菌群代谢物哌啶甲酸（Pipecolic acid, PA）和去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）可显著激活细胞焦亡通路。最后构建野生型、TLR4 和 NLRP3基因沉默肝细胞模型，证明了代谢物PA和NE以TLR4、NLRP3蛋白依赖型激活肝细胞焦亡。因此可得结论：AFB1扰动肠道菌群产生大量代谢物PA和NE，通过TLR4、NLRP3蛋白依赖型激活肝细胞焦亡，基于“肠-肝”轴导致肝毒性。

专家介绍

雷红涛 教授

华南农业大学食品学院 院长

雷红涛，博士，二级教授，博士生导师，现任华南农业大学食品学院院长，入选国家高层次人才特殊支持计划中青年创新领军人才、国家创新人才推进计划中青年科技创新领军人才、“广东特支计划”科技创新领军人才。兼任教育部高等学校食品科学与工程类专业教学指导委员会副主任委员，中国农业工程学会农产品加工与贮藏工程专业委员会副理事长，广东省食品学会副理事长，《Chemical and Biological Technologies in Agriculture》（IF 6.6）副主编，《Foods》 (IF 5.2)、《Food and Agricultural Immunology 》(IF 3.268)、中国食品学报等刊物编委。研究兴趣集中在食品安全与营养、食品真实性领域。主持“十三五”国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、广东省自然科学基金团队项目等多项。参与制定国标2项、快速检测方法制定6项、团标4项。主编国家规划教材1部，译著1部；发表SCI收录论文一百多篇；授权专利七十多项；获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）技术发明一等奖（第1）、国家科技进步二等奖（第2）、国家教学成果二等奖（第3）、广东省科学技术一等奖（第2）、中华农业科技二等奖（第2）各1项。
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