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—— 中国食品杂志社
为明确毒黄素的毒性作用机制，本研究采用网络药理学方法，通过靶点预测和蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络分析，筛选毒黄素与细胞毒性的交集靶点并进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。采用细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）法分析毒黄素处理对人肝星状细胞LX2和人胚肾细细胞293T活力及增殖情况的影响；运用流式细胞术检测细胞凋亡情况；通过蛋白免疫印迹法检测凋亡相关蛋白Bcl-2相互作用介质细胞死亡蛋白（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）、Bcl-2同源拮抗剂/杀手蛋白（Bcl-2 homologous antagonist/killer，Bak）、切割活化的半胱氨酸蛋白酶3（cleaved cysteine-aspartic acid protease 3，c-caspase 3）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的关键蛋白c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的磷酸化水平，并对毒黄素与靶蛋白进行分子对接模拟。结果表明，共筛选获得28 个毒黄素与细胞毒性的共同作用靶点，其中MAPK8（JNK1）为核心靶点；KEGG富集分析显示，核心靶点显著富集于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、表皮生长因子受体及MAPK等信号通路。毒黄素对LX2和293T细胞活力呈浓度依赖性抑制，可显著抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。毒黄素处理后细胞中促凋亡蛋白Bim、Bak及c-caspase 3的表达均极显著上调，同时JNK和p38的磷酸化水平显著升高，ERK的磷酸化水平无明显变化。分子对接结果证实毒黄素与JNK/p38蛋白存在良好的结合能力。综上，毒黄素可能通过上调MAPK信号通路中JNK/p38磷酸化水平，进而调控下游促凋亡相关蛋白表达，最终抑制肝、肾来源细胞增殖并诱导其凋亡。
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