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—— 中国食品杂志社
目的：从肠-肝轴角度探讨尿石素A（urolithin A，UroA）对肝纤维化的保护作用，并重点阐明其通过调控胆汁酸-肠道菌群轴的潜在机制。方法：采用CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型（体内）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）活化的LX2细胞模型（体外）评估UroA的疗效。通过组织病理学、生化分析、实时逆转录聚合酶链式反应检测肝损伤指标丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），纤维化标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、I型胶原蛋白α1链（collagen type I alpha 1 chain，COL1A1）、TGF-β1及炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β的表达。采用16S rDNA测序分析肠道菌群，免疫组化检测肠屏障紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）、Occludin的表达，靶向代谢组学分析胆汁酸代谢，并探究其对法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路关键分子胆固醇7α-羟化酶（cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1，CYP7A1）、固醇27-羟化酶（cytochrome P450 family 27 subfamily A member 1，CYP27A1）、固醇12α-羟化酶（cytochrome P450 family 8 subfamily B member 1，CYP8B1）、胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）、多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）的调控。结果：UroA能显著降低血清ALT、AST、ALP等肝损伤指标及肝组织羟脯氨酸水平，改善肝纤维化病理损伤并减少胶原沉积。分子水平检测表明，UroA可显著抑制α-SMA、COL1A1和TGF-β1纤维化标志物的表达。16S rDNA测序显示，UroA能重塑肠道菌群结构，增加Lawsonibacter、Paramuribaculum、Oscillibacter、Barnesiella和Akkermansia等有益菌的丰度，同时减少促炎菌Allobaculum的丰度。此外，UroA通过上调紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达修复肠黏膜屏障功能，并通过降低FXR内源性拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的水平从而恢复胆汁酸代谢平衡。机制研究表明，UroA通过激活FXR信号通路，抑制胆汁酸合成酶CYP7A1、CYP27A1、CYP8B1的表达，同时促进胆汁酸转运蛋白BSEP、MRP2的表达。结论：UroA通过调控肠道菌群-胆汁酸-FXR信号轴，重塑肠道菌群，恢复肠黏膜屏障，改善胆汁酸代谢稳态，从而发挥抗肝纤维化作用。本研究为肝纤维化的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。
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